Pfizers tredje generasjons ALK-hemmer, Lorbrena, beseirer Xalkori i den første fasen av sin head-to-head effekt

Pfizer kunngjorde nylig de positive resultatene av to ALK-målrettede lungekreftmedisiner Lorbrena (lorlatinib) og Xalkori (krizotinib) ved førstelinjebehandling av senfase degenerativ lymfom kinase (ALK) positiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) head-to-head fase III CROWN studieresultat. Data viser at sammenlignet med Xalkori, reduserer Lorbrena-behandlingen risikoen for sykdomsprogresjon eller død med 72 % (HR=0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Biomarkørdrevne legemidler har forbedret prognosen til ALK-positive NSCLC-pasienter, men innovative behandlinger er fortsatt nødvendig for å forsinke sykdomsprogresjonen. Resultatene fra CROWN-studien viser at Lorbrena har potensial til å bli et førstelinjet behandlingsalternativ for å endre den kliniske praksisen til ALK-positiv NSCLC. Relevante data er publisert i det internasjonale medisinske tidsskriftet "New England Journal of Medicine" (NEJM). Se: Førstelinjelorlatinib eller krizotinib ved fremskreden ALK-positiv lungekreft.

Lungekreft er den viktigste årsaken til kreftrelaterte dødsfall over hele verden. NSCLC står for ca. 80-85 % av lungekreft. ALK-positive svulster står for ca 3-5% av NSCLC tilfeller. Før målrettet behandling og immunterapi ble lansert, var 5-års overlevelse for pasienter med avansert NSCLC bare 5 %.

Xalkori er verdens første ALK målrettet stoff lansert av Pfizer. Dette stoffet er den første generasjonen anaplastisk lymfom kinase (ALK) tyrosin kinase hemmere (TKI). Siden lanseringen i 2011 har det sterkt endret den avanserte fasen. Klinisk behandling av ALK+NSCLC-pasienter.

Lorbrena er tredjegenerasjons ALK-TKI, som ble godkjent av amerikanske FDA i november 2018 for behandling av ALK-positive metastatiske NSCLC-pasienter, spesifikt: (1) får førstegenerasjons ALK-hemmer Xalkori og minst én annen ALK-hemmer (2) Andregenerasjons ALK-hemmer alektinib (merkenavn: Alecensa, Novartis) eller certinib (merkenavn: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) førstelinjebehandling av metastatisk sykdom Hos pasienter.

Basert på tumorremisjonsraten og varigheten av remisjon, oppnådde Lorbrena akselerert FDA-godkjenning for de ovennevnte indikasjonene. CROWN-studien er en bekreftende fase III-studie designet for å konvertere akselerert godkjenning til full godkjenning. Basert på de positive resultatene av CROWN-studien, vil disse dataene bli gjennomgått under det amerikanske FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) pilotprosjektet og vil bli delt med andre reguleringsorganer for å støtte full godkjenning og søke om godkjenning av Lorbrenas førstelinjebehandling. Indikasjoner: Yu behandler pasienter med ALK-positiv metastatisk NSCLC som ikke tidligere har fått behandling.

Chris Boshoff, MD, Chief Development Officer of Oncology, Pfizer Global Product Development, sa: "For omtrent 10 år siden skapte vi det første biomarkørdrevne stoffet for ALK-positiv NSCLC, Xalkori, som endret sykdommen. De siste ti årene har vi vært forpliktet til å endre behandlingen av NSCLC gjennom utvikling av innovative legemidler. For eksempel er tredje generasjon ALK-hemmer Lorbrena spesielt designet for å hemme de vanligste tumormutasjonene, og dermed overvinne motstand mot eksisterende legemidler. Legemiddelegenskaper, og løs problemet med hjernemetastase. Den signifikant forbedrede progresjonsfrie overlevelsen (PFS) og intrakraniell remisjonsrate observert i CROWN-studien understreker at Lorbrena er signifikant hos ALK-positive NSCLC-pasienter som ikke tidligere har fått behandling (naiv behandling) Potensialet til å forbedre prognosen. Vi vil samarbeide med reguleringsorganer for å bringe denne tredjegenerasjons ALK-hemmeren i førstelinjebehandlingen."

CROWN er en global, randomisert, åpen, parallell, toarmet fase 3-studie som inkluderte 296 pasienter med ALK-positiv avansert NSCLC som ikke tidligere hadde fått behandling (naiv). I studien ble disse pasientene tilfeldig tildelt et 1:1-forhold og fikk Lorbrena som monoterapi (n=149) eller Xalkori som monoterapi (n=147). Det primære endepunktet er progresjonsfri overlevelse (PFS) basert på blindet uavhengig sentral vurdering (BICR) vurdering. Sekundære endepunkter inkluderer PFS, total overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR), intrakraniell ORR og sikkerhet basert på vurderingen av utprøver.

Resultatene viste at i den forhåndsspesifiserte interimsanalysen nådde studien det primære endepunktet: i henhold til BICR-vurderingsresultatene, sammenlignet med Xalkori (krizotinib), hadde Lorbrena-behandlingen en statistisk signifikant og klinisk signifikant forbedring i PFS ( HR = 0,28; 95% KI: 0,19-0,41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Når det gjelder sekundære endepunkter, var OS-data ennå ikke modne på tidspunktet for den midlertidige analysen. Når det gjelder ORR, var Lorbrena-gruppen 76 % (95 % KI: 68-83) og Xalkori-gruppen var 58 % (95 % KI: 49-66). I tillegg, sammenlignet med Xalkori, viste Lorbrena forbedret intrakraniell aktivitet: 96 % (95 % KI: 91-98) av pasientene i Lorbrena-gruppen hadde ingen progresjon i sentralnervesystemet (CNS) i desember, sammenlignet med 60 i Xalkori-gruppen % (95 %KI: 0,49-0,69). Hos pasienter med hjernemetastaser (n=30) var den intrakranielle ORR i Lorbrena-gruppen 82 % (95 %KI: 0,57-0,96; n=14), og Xalkori-gruppen var 23 % (95 %KI: 0,05-0,54, n =3) Den fullstendige intrakranielle responsraten (CRR) var henholdsvis 71 % og 8 %.

I denne studien inkluderte bivirkningene (AE) som forekom hos mer enn 20 % av pasientene i Lorbrena-gruppen hyperkolesterolemi (70 %), hypertriglyseridemi (64 %), ødem (55 %), og vektøkning ( 38 %), perifer nevropati (34 %), kognitiv funksjon (21 %) og diaré (21 %). 72 % av Lorbrena-gruppen og 56 % av Xalkori-gruppen hadde bivirkninger av grad 3 eller 4. De vanligste bivirkningene av grad 3 eller 4 i Lorbrena-gruppen var hypertriglyseridemi (20 %), vektøkning (17 %), hyperkolesterolemi (16 %) og hypertensjon (10 %). Bivirkninger som førte til permanent seponering forekom hos 7 % av pasientene i Lorbrena-gruppen og 9 % i Xalkori-gruppen.