Novartis Tafinlar + Mekinistisk målrettet terapi i 1 år: 5-års gjentakelsesfri overlevelsesrate på 52%

Novartis kunngjorde nylig at resultatene fra Melanoma Milestone Phase 3 COMBI-AD-studien er publisert i New England Journal of Medicine (NEJM). Resultatene viste at i høyrisiko stadium III BRAF-mutasjonspositive melanompasienter, etter kirurgisk fjerning av melanom, kan den målrettede kombinasjonsbehandlingen Tafinlar (dabrafenib) og Mekinist (trametinib) for postoperativ adjuverende behandling gi langvarig og holdbar gjentakelsesfri survival (RFS) Fordeler: Mer enn halvparten (52%) av pasientene overlevde innen 5 år uten tilbakefall.

COMBI-AD er den første studien som demonstrerer at målrettet terapi brukes som en adjuverende behandling for høyrisiko stadium III BRAF-mutant melanom for å vise en 5-års gjentakelsesfri overlevelsesfordel: Sammenlignet med placebo, den målrettede kombinasjonen av Tafinlar {{ 4}} Mekinist kan komme tilbake. Eller reduser risikoen for død med 49%. De oppdaterte dataene viste også at Tafinlar + Mekinist-målrettingskombinasjonen også forbedret overlevelse uten fjern metastase, som er et sekundært endepunkt for studien.

Globalt diagnostiseres mer enn 285 000 melanomtilfeller hvert år, og omtrent halvparten av dem har BRAF-mutasjoner. Pasienter med stadium III melanom som gjennomgår kirurgi kan ha en risiko for tilbakefall fordi melanomceller kan forbli i kroppen etter operasjonen. Relevante studier har vist at hos pasienter med høyrisiko stadium III melanom, forekommer de fleste tilbakefall vanligvis innen 5 år. De siste funnene fra COMBI-AD legger til flere og flere bevis, som bekrefter at Tafinlar + Mekinist har stor klinisk verdi i adjuverende behandling av høyrisiko stadium III BRAF-mutante melanompasienter.

Dr. Jeff Legos, Senior Vice President og Head of Oncology Drug Development, Novartis Oncology, sa: “For høyrisiko stadium III melanompasienter er det et dypt øyeblikk å nå målet om fem års ikke-gjentakelse. Den Tafinlar + Mekinist-målrettede kombinasjonen vil hjelpe pasienter og klinikere til å tenke seg om muligheten for behandling for avansert melanom. Vi er stolte av de vidtrekkende og varige fordelene som COMBI-AD demonstrerer, og takker pasientene, forskerne og deres familier som deltok i denne kliniske studien."

COMBI-AD er en dobbeltarmet, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, pivotal fase III-studie, som totalt registrerte 870 pasienter som har fullført kirurgisk reseksjon og ikke har mottatt kreftbehandling, bekreftet av histologi, BRAF V600E / K Pasienter med mutasjonspositiv, høyrisiko (stadium IIIa [lymfeknute-metastase> 1 mm], stadium IIIb eller IIIc) hudmelanom. I studien ble pasientene randomisert til å motta Tafinlar (150 mg to ganger daglig) + Mekinist (2 mg QD) kombinasjonsbehandling (n=438) eller tilsvarende placebo (n=432) for postoperativ adjuvant behandling, og behandlingen var opp til ett år. I studien ble melanom iscenesettelse vurdert i henhold til 7. utgave av AJCC retningslinjene. Det primære endepunktet var gjentakelsesfri overlevelse (RFS), og de sekundære endepunktene inkluderte total overlevelse (OS), overlevelse uten fjernmetastase, gjentakelsesfri analyse og sikkerhet.

De 5-årige (60 måneders) oppfølgingsresultatene er avledet fra en prospektiv analyse av 870 pasienter med BRAF V600-mutant melanom som ble behandlet med Tafinlar + Mekinist etter operasjon, noe som representerer den lengste blant gruppen av trinn III melanompasienter som får målrettet adjuvant behandling Oppfølging og det største datasettet.

Resultatene viste at ved 5-års data cut-off: (1) 52% (95% KI: 48-58%) av Tafinlar + Mekinist-behandlingsgruppen overlevde uten tilbakefall, og 36% (95% CI: 32-41) i placebogruppen). (2) Median RFS i Tafinlar + Mekinist-behandlingsgruppen (det vil si hvor lenge 50% av pasientene fortsatt er i live uten gjentakelse) har ikke nådd (NR; 95% KI: 47,9 måneder-NR ), og median RFS i placebogruppen er 16,6 måneder (95% KI: 12,7-22,1 måneder). (3) Sammenlignet med placebo reduserte Tafinlar + Mekinist-behandling risikoen for tilbakefall eller død med 49% (HR=0,51; 95% KI: 0,42, 0,61).

Undergruppeanalyse viste at i henhold til AJCC-7 iscenesettelsesstandardvurdering var fordelene med RFS for alle understasjoner (IIIa / b / c) omtrent like. For pasienter som ble behandlet med Tafinlar + Mekinist, var den 5-årige fjerne metastasefri overlevelse (DMFS) 65% (95% KI: 61-71%), sammenlignet med 54% (95% KI, 49- 60%) i placebogruppen.

For tiden evaluerer COMBI-AD-studien det sekundære endepunktet for total overlevelse (OS); OS-analysen under den første midlertidige analysen viste at den 3-årige OS-frekvensen i Tafinlar + Mekinist-behandlingsgruppen var 86%, og placebogruppen var 77%. OS-resultater viste at sammenlignet med placebo var Tafinlar + Mekinist kombinasjonsbehandling mer gunstig, men den nådde ikke den forhåndsdefinerte signifikanseterskelen p=0,000019.

I løpet av den langsiktige oppfølgingen har alle pasienter fullført behandlingen. Det var ingen klinisk signifikant forskjell i forekomst eller alvorlighetsgrad av alvorlige bivirkninger rapportert under oppfølging mellom Tafinlar + Mekinist-gruppen og placebogruppen.

Det anslås at rundt 285 000 nye tilfeller av melanom (trinn 0-IV) diagnostiseres globalt hvert år, og omtrent halvparten av dem har BRAF-mutasjoner. Genetisk testing kan avgjøre om det er BRAF-mutasjoner i svulster. En måte å iscenesette melanom er basert på graden av metastase.

I stadium III melanom har svulsten spredt seg til lokale lymfeknuter, og risikoen for tilbakefall eller metastase er høyere. Pasienter med stadium III melanom har høy risiko for gjentakelse etter operasjonen fordi kreftcellene fortsatt kan forbli i kroppen etter at melanom er fjernet kirurgisk. Generelt forekommer gjentakelse av pasienter med stadium III melanom hovedsakelig innen 5 år. Adjuverende behandling for pasienter med høyrisiko melanom kan bidra til å redusere risikoen for tilbakefall.

Både Tafinlar og Mekinist er målrettede kreftmedisiner, som retter seg mot forskjellige kinaser i serin / treoninkinasefamilien i henholdsvis RAS / RAF / MEK / ERK-signalkaskade, BRAF og MEK1 / 2. Unormal aktivering antas å spille en viktig rolle i forekomsten av melanom og andre typer kreft. Kombinasjonen av Tafinlar og Mekinist kan redusere tumorveksten mer effektivt enn et enkelt medikament. For tiden gjennomfører Novartis et globalt klinisk prosjekt for å evaluere kombinasjonen av Tafinlar + Mekinist i behandlingen av en rekke typer svulster.

De godkjente indikasjonene for Tafinlar + Mekinist-kombinasjonen inkluderer: (1) behandling av pasienter med BRAF V600-mutasjonsstadium III resekterbart, ikke-resekterbart eller metastatisk melanom; (2) behandling av pasienter med BRAF V600E-mutasjon metastatisk ikke-småcellet lungekreft (USA), behandling av avanserte NSCLC-pasienter med BRAF V600-mutasjon (EU). I tillegg er Tafinlar og Mekinist godkjent i flere land over hele verden som et enkelt legemiddel for å behandle pasienter med uretabel eller metastatisk melanom med BRAF V600-mutasjon.