Novartis STAMP Inhibitor Asciminib Fase III Effekt slår Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis kunngjorde nylig de detaljerte resultatene av fase III ASCEMBL-studien av det målrettede kreftmedikamentet asciminib (ABL001) på 62. årsmøte for American Society of Hematology (ASH). Studien ble utført i Philadelphia-kromosompositive pasienter med kronisk myelogen leukemi (Ph + CML-CP) som er resistente eller intolerante mot minst to tyrosinkinasehemmere (TKI). Dataene viste at studien nådde det primære endepunktet: Ved den 24. uke av behandlingen, sammenlignet med Bosulif (bosutinib) -behandlingsgruppen, ble hovedmolekylær responsrate (MMR) i asciminib-behandlingsgruppen nesten doblet (25,5% mot 13,2% ; begge armene p=0,029). Basert på forskningsdataene planlegger Novartis å sende inn en ny legemiddelsøknad for asciminib i USA og EU i første halvdel av 2021.

Selv om det er gjort betydelige fremskritt i behandlingen av CML, opplever mange pasienter som mottar to eller flere TKI-behandlinger intoleranse. For eksempel, i en forskningsanalyse av pasienter som sviktet to TKI-behandlinger, ble det funnet at opptil 55% av pasientene var intolerante overfor behandlingen. I tillegg er legemiddelresistensraten fortsatt høy hos pasienter behandlet på det senere tidspunktet; i andrelinjebehandlingen kan ikke minst 60% av pasientene oppnå MMR, og så mange som 56% av pasientene oppnår ikke fullstendig cytogenetisk respons (CCyR) innen 2 år etter oppfølging. Siden det er få behandlingsalternativer igjen, og det for øyeblikket ikke er noen standardlinjebehandlingsstandard etablert i samsvar med behandlingsretningslinjene, har pasienter som er resistente eller intolerante overfor to eller flere TKI, høy risiko for progresjon.

Asciminib er en STAMP-hemmer, som tidligere har blitt tildelt Fast Track Status (FTD) av den amerikanske FDA. Legemidlet er et medikament som spesifikt retter seg mot myristoyllommen (STAMP) av BCR-ABL1-protein, som låser BCR-ABL1 i en inaktiv konformasjon. Konkurransedyktige medisiner som for tiden er på markedet er kombinert med ATP-bindingsstedet til BCR-ABL1-proteinet. Asciminib virker ved å handle på en annen del av kinasen, ABL myristoyl-lommen.

Som en STAMP-hemmer kan asciminib overvinne mutasjoner i ATP-bindingsstedet til BCR-ABL1, noe som kan bidra til å løse TKI-motstanden ved senere behandling av CML og kan løse aktivitet utenfor mål, og derved forbedre prognosen for pasienter. Foreløpig gjennomfører Novartis en rekke kliniske studier for å evaluere asciminib for CML-pasienter som har fått flere terapier, samt andre TKI-er for behandling av nylig diagnostiserte CML-pasienter.

Dr. Michael J. Mauro, direktør for Myeloproliferative Tumor Program ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center og professor ved Weill Cornell School of Medicine, sa:" Disse viktige komparative dataene er imponerende, og de styrker asciminib' s evne til å overvinne kroniske sykdommer. CML kan spille en nøkkelrolle i behandlingsutfordringene ved sen behandling av CML. Selv om fremveksten og utvidelsen av TKI-terapi har ført til enorm fremgang for CML-pasienter de siste tiårene, har mange av pasientene våre med avansert behandling fortsatt respons Mangel, sykdomsprogresjon og uutholdelige bivirkninger."

John Tsai, sjef for global legemiddelutvikling og medisinsk sjef for Novartis Pharmaceuticals, sa: “I mange år har Novartis vært i forkant av CML-forskning og har endret pasientenes prognose betydelig. Vi er veldig stolte over å kunne svare på de som ikke responderer tilstrekkelig på tilgjengelige TKI-er. Eller intolerante pasienter har utviklet et potensielt transformerende legemiddel: en ny type STAMP-hemmer. Det er betydelige uoppfylte medisinske behov i temperament etter CML. Basert på disse resultatene, tror vi at asciminib har potensial til å bli pasient. Et viktig nytt alternativ. Vi ser frem til å dele data med tilsynsmyndigheter og sende inn data globalt."

Asciminib kjemisk struktur (bildekilde: medchemexpress.cn)

De siste årene har behandlingen av CML gjort fremskritt. Ved behandling av Ph + CML-pasienter kan klinikere velge blant noen få TKI, inkludert Novartis 'Gleevec (imatinib) og Tasigna (nilotinib). De fleste pasienter som får medisinering er fortsatt i live etter 10 år, men de er fortsatt i fare for sykdomsprogresjon.

Selv om pasienter som er motstandsdyktige mot den første behandlingen kan bytte til en annen TKI (dvs. sekvensiell TKI-behandling), retter mange godkjente terapier seg mot det samme ATP-bindingsstedet på ABL1-kinasen. Likheten mellom disse terapiene betyr at mutasjoner i en region av kinasen kan gjøre mange legemidler ineffektive. Med andre ord kan sekvensiell TKI-behandling være assosiert med økt legemiddelresistens og intoleranse.

I ASCEMBL-studien ble 233 pasienter tilfeldig tildelt asciminib (40 mg to ganger daglig, n=157) eller Bosulif (500 mg en gang daglig, n=76). Dataene viste at i den 24. uken av behandlingen hadde asciminib-gruppen en høyere komplett cytogenetisk responsrate enn Bosulif-gruppen (CCyR: 40,8% mot 24,2%), og en høyere dypmolekylær responsrate (DMR): 10,8% i asciminib-gruppen 8,9% av pasientene oppnådde MR4 og MR4,5, sammenlignet med 5,3% og 1,3% i Bosulif-gruppen.

Forekomsten av grad 3 bivirkninger (AE) i asciminib-gruppen og Bosulif-gruppen var henholdsvis 50,6% og 60,5%. I asciminib-gruppen var andelen pasienter som avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger 5,8%, sammenlignet med 21,1% i Bosulif-gruppen. Tilsvarende var hyppigheten av bivirkninger som krevde doseavbrudd og / eller dosejustering i asciminib-gruppen lavere enn Bosulif (37,8% mot 60,5%). På tidspunktet for datakuttet ble en høyere andel pasienter i asciminib-gruppen sammenlignet med Bosulif-gruppen fortsatt i behandling (61,8% mot 30,3%).

De vanligste bivirkningene av grad ≥3 (forekomst> 10%) i asciminib-gruppen var trombocytopeni (17,3%) og nøytropeni (14,7%), mens Bosulif-gruppen var forhøyet alaninaminotransferase (ALT) (14,5%), nøytropeni (11,8%) og diaré (10,5%). To pasienter (1,3%) i asciminib-gruppen (iskemisk hjerneslag og arteriell emboli) døde; i Bosulif-gruppen døde en (1,3%) pasient (i septisk sjokk). De vanligste bivirkningene (alle grader; ≥20%): trombocytopeni (28,8%) og nøytropeni (21,8%) i asciminib-gruppen, diaré (71,1%) og kvalme (46,1%) i Bosulif-gruppen, forhøyet ALAT (27,6 %), oppkast (26,3%), hudutslett (23,7%), forhøyet aspartataminotransferase (21,1%), nøytropeni (21,1%) og trombocytopeni (18,4%).