Novartis første komplement faktor B-hemmer Iptacopan er effektiv i behandling av C3 glomerulopati (C3G)!

Novartis kunngjorde nylig at en fase 2 klinisk studie (NCT03832114) som evaluerte den første orale selektive faktor B-hemmeren iptacopan (LNP023) for behandling av pasienter med C3 glomerulopati (C3G) nådde det primære endepunktet i begge pasientkohortene. Disse dataene vil bli utgitt på årsmøtet i 2021 til American Society of Nephrology (ASN).

C3G er en ekstremt sjelden og alvorlig primær glomerulonefritt, som er preget av en forstyrrelse av komplementregulering. Den årlige forekomsten av sykdommen på verdensbasis er 1-2 deler per million. Det er rundt 10 000 tilfeller i USA, rundt 10 500 tilfeller i Europa, rundt 3 200 tilfeller i Japan og rundt 32 000 tilfeller i Kina. C3G er vanligvis diagnostisert hos ungdom og unge voksne. Prognosen for sykdommen er svært dårlig. Omtrent 50 % av pasientene utvikler nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) innen 10 år, og 50-70 % av pasientene får tilbakefall etter nyretransplantasjon.

Iptacopan er den første orale faktor B-hemmeren oppdaget av Novartis Institute of Biomedical Research. Faktor B er en nøkkel serinprotease i den alternative veien til komplementsystemet. Iptacopan har potensial til å bli den første målrettede behandlingen som forsinker fremdriften av C3G-dialyse. I oktober 2021 tildelte British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), National Institute of Health and Clinical Optimization (NICE) og Scottish Medical Federation (SMC) i fellesskap iptacopan"innovasjonspasset" for behandling av C3G."kvalifikasjoner.

ASN-årsmøtet som ble annonsert er en åpen, 2-kohort, ikke-randomisert fase 2-studie, som tar sikte på å evaluere iptacopan's behandling av C3G-pasienter som ennå ikke har gjennomgått nyretransplantasjon (kohort A) og som har fått nyretransplantasjon og gjennomgår deretter organtransplantasjon. Effekt, sikkerhet og farmakokinetikk for pasienter med C3G-residiv (Kohort B). I studien fikk pasienter i tillegg til bakgrunnsbehandling også oralt iptacopan (200 mg, to ganger daglig) i 12 uker. Det primære endepunktet for kohort A var reduksjonen i proteinuri (målt ved UPCR 24 timer) fra baseline til 12. behandlingsuke. Det primære endepunktet for kohort B var endringen fra baseline til 12. uke av nyrebiopsi C3-deponeringsscore (basert på immunfluorescensmikroskopi). Etter at studien er fullført kan alle pasienter velge å motta kontinuerlig behandling med iptacopan i langtidsforlengelsesstudien (NCT03955445).

Den endelige analysen viste at: (1) Hos pasienter i kohort A (n=16) ble proteinuri signifikant redusert med 45 % fra baseline ved 12. behandlingsuke (målt ved UPCR 24 timer, p=0,0003); (2) hos pasienter i kohort B (I n=7), ved 12. behandlingsuke, var C3-proteinavsetningen signifikant redusert fra baseline (målt ved nyrebiopsi C3-score, p=0,0313). (Merk: 11 pasienter ble registrert i kohort B, men bare 7 pasienter har data for å analysere det primære endepunktet for C3-proteinavsetning)

I tillegg viste begge kohortene sterk og kontinuerlig hemming av komplementerstatningsveiaktivitet og normalisering av serum C3-nivåer i løpet av de 12 ukene av behandlingen. I de sammenslåtte dataene fra de to kohortene, vurdert ved estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR), forble nyrefunksjonen stabil etter 12 uker (en gjennomsnittlig økning på 1,04 ml/min sammenlignet med baseline). Data fra den tidligere innsendte utvidede langtidsstudien (NCT03955445) viste at nyrefunksjonen til 7 pasienter som hadde vært behandlet i 6 måneder ble opprettholdt på det tidspunktet, noe som indikerer at forlenget behandling med iptacopan kan forlenge eller til og med forhindre forekomsten av nyresvikt.

I den endelige analysen viste iptacopan god sikkerhet og toleranse, og det var ingen alvorlige bivirkninger som ble mistenkt å være relatert til iptacopan.

Edwin Wong, en nefrolog ved Newcastle University i Storbritannia, hovedetterforskeren av studien, sa:"Dataene som ble frigitt på ASNs årsmøte, beskrev potensialet til iptacopan for behandling av C3G-pasienter og potensialet for behandling av pasienter med C3G tilbakefall etter nyretransplantasjon. Disse resultatene er disse resultatene. Det er viktig for C3G-pasienter, fordi proteinuri er en nøkkelrisikoprediktor for progresjon av nyresykdom, og avsetningen av C3-protein vil til slutt føre til betennelse og nyreskade."

John Tsai, leder for global legemiddelutvikling og medisinsk sjef for Novartis Pharmaceuticals, sa: "C3G er en ødeleggende sykdom. Pasienter kan etter hvert møte nyredialyse eller nyretransplantasjon. Siden det foreløpig ikke finnes noen godkjent behandling, kan det forsinke nyrefunksjonen. Det er betydelige udekkede medisinske behov for behandling av sviktprogresjon. Disse dataene viser at iptacopan sterkt og spesifikt kan hemme nøkkelfaktoren til C3G - den alternative komplementveien. Resultatene viser også at iptacopan har potensiale til å gi de første C3G-pasientene. For målrettet terapi rekrutterer vi aktivt pasienter til å delta i nøkkelfase 3 appEAR-C3G-studien."

iptacopan kjemisk struktur

iptacopan er en første-i-klassen, oral, potent, selektiv, lite molekyl og reversibel faktor B-hemmer. Faktor B er en nøkkel serinprotease i den alternative veien til komplementsystemet.

For tiden utvikles iptacopan for å behandle mange komplement-drevne nyresykdommer (CDRD) med betydelige udekkede medisinske behov, inkludert C3G, IgA nefropati, atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS), membranøs nefropati (MN) og den sjeldne blodsykdommen paroksysmal. nattlig hemoglobinuri (PNH).

De publiserte fase 2-dataene viste at: (1) behandling av IgAN med iptacopan reduserte proteinuri og stabiliserte nyrefunksjonen; (2) behandling av C3G reduserte nedgangen i estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og stabiliserte nyrefunksjonen; (3) Behandling av PNH reduserer intravaskulær og ekstravaskulær hemolyse betydelig, noe som gjør at de fleste pasienter kan oppnå rask og langvarig bedring uten blodoverføring.

Selv om Novartis har 35 års historie innen behandling av nyretransplantasjon, er iptacopan den første behandlingen for CDRD i behandlingspipeline for nyresykdom. Novartis sitt mål er å endre behandlingstilnærmingen ved å målrette seg mot en av nøkkeldriverne for disse sjeldne og progressive sykdommene, som har potensial til å forlenge ikke-dialyselivet til CDRD-pasienter.