Mercks første ATR-hemmer Berzosertib + Topotecan Proof-of-concept fase 2-studie viste sterk effektivitet!

Merck (Merck KGaA)' s helsevesenet Merck Serono (EMD Serono) kunngjorde nylig den viktigste kliniske fremgangen til det målrettede antikreftmedikamentet berzosertib (M6620), som er en førsteklasses, potensiell, selektiv ataksia telangiectasia og Rad3-relatert protein (ATR) -hemmer, er ATR hovedaktivatoren for replikasjonsstressrespons. Berzosertib kan blokkere ATR-aktiviteten i kreftceller for å forhindre at kreftceller reparerer DNA-skader forårsaket av cellegift, og derved fremkaller kreftcelledød, svulstregresjon og forbedrer effekten av cellegift.

Berzosertib, tidligere kjent som VX-970, ble lisensiert av Merck fra Vertex Pharmaceuticals i 2017. Dette legemidlet er den ledende ressursen for Mercks DNA-skaderespons (DDR) -inhibitorprosjekt og en av de mest avanserte ATR-hemmere i den kliniske utviklingen av onkologi i industrien. En. Som en del av det nye kliniske forsøksprosjektet DDRiver, undersøker Merck DDR-hemmer rettet mot signalveier i mer enn ti kliniske studier for forskjellige typer svulster.

Kjemoterapi ødelegger DNA fra kreftceller, forårsaker celledød og krymper svulster. Men over tid kan cellegift mislykkes hos noen pasienter. Dette skyldes delvis den effektive DNA-reparasjonsmekanismen som brukes av tumorceller. Gjennom kjemisk genetisk screening fant forskerne at inhiberingen av ATR (den viktigste aktivatoren for replikasjonsstress) og inhiberingen av topoisomerase I (TOP1, ribozymet som hemmer genomets ustabilitet) finnes i småcellet lungekreft (SCLC). Synergistisk cytotoksisitet.

Molekylær struktur av berzosertib (bildekilde: medchemexpress.com)

I følge kunngjøringen bekreftet resultatene av en fase II proof-of-concept-studie (NCT02487095) utført av National Cancer Institute (NCI) og publisert i det internasjonale medisinske tidsskriftet Cancer Cell (NCT02487095) at berzosertib (ATR-hemming) Medikament ) kombinert med cellegift topotecan (TOP1-hemmer) i behandlingen av pasienter med tilbakevendende småcellet lungekreft (SCLC) har en signifikant effekt, med en objektiv responsrate (ORR) på 36% (n=9/25), og når den primære effektendepunkt. Spesielt blant platinaresistente pasienter i remisjon viser de fleste pasienter varig remisjon, mens platinaresistente pasienter vanligvis dør i løpet av få uker etter tilbakefall.

Topotecan er en TOP1-hemmer, en standard kjemoterapiregime for andrelinjebehandling av småcellet lungekreft, og er assosiert med lav responsrate, spesielt i platina-resistente sykdommer. Resultatene fra NCI-studien fremhever sårbarheten til SCLC-svulster for ATR-hemming på grunn av høye nivåer av replikasjonsstress, samt berzosertibs og topotecans potensial for å forbedre effekten av topotecan hos cellegiftresistente pasienter. Disse dataene er basert på resultatene av en fase I-studie publisert tidligere i denne proof-of-concept-studien, og disse resultatene indikerer også at kombinasjonen av berzosertib og topotecan har potensielle fordeler for platina-resistente SCLC-pasienter.

NCI gjennomfører også en ny fase II-studie (NCT03896503) for å evaluere kombinasjonsregimet med berzosertib + topotekan og enkeltagentregimet for topotekan for behandling av tilbakevendende småcellet lungekreft. Dette er for tiden den eneste som utføres i denne pasientpopulasjonen. En randomisert kontrollert studie av kombinasjonsmedisiner. I tillegg startet Merck Serono også en global fase II-studie med åpen arm (DDRiver SCLC 250) for ytterligere å evaluere effekten av berzosertib + topotecan i behandlingen av tilbakevendende platina-resistent småcellet lungekreft , den første saken Pasienten er inkludert i studien. Forsøksplanen inkluderer rundt 80 pasienter fordelt på rundt 41 studiesteder i Asia, Europa og Nord-Amerika.

Disse resultatene er i tillegg til resultatene av en åpen, randomisert, fase II-studie (NCI-protokoll 9944) sponset av NCI, som evaluerte effekten av berzosertib i kombinasjon med gemcitabin og gemcitabin alene i behandlingen av tilbakefall, platina-resistent. høykvalitets serøs eggstokkreft. Resultatene av studien ble publisert i The Lancet Oncology i 2020. Denne studien ble utført gjennom en egen samarbeidsavtale om forskning og utvikling (CRADA) mellom NCI og Merck. Det er den første randomiserte studien av ATR-hemmere for enhver tumortype. Resultatene viser at i dette behandlingsmiljøet har tilsetning av berzosertib til gemcitabin Behandlingsfordeler inkluderer forbedret progresjonsfri overlevelse (PFS).

Den ledende etterforskeren av NCI proof-of-concept II-studien og NCI-forskeren Anish Thomas, MD, sa:" småcellet nevroendokrin kreft (SCNC), inkludert småcellet lungekreft (SCLC), har en dårlig prognose og er en stor klinisk utfordring. I denne studien viste kombinasjonsbehandling av berzosertib og topotecan en høyere remisjonsrate enn forventet og varig remisjon hos platina-resistente SCLC-pasienter, og fremhevet effekten av denne kombinasjonsbehandlingen på pasienter med denne typen ildfast kreftterapeutisk potensial."

Danny Bar-Zohar, globalt sjef for Merck Serono, sa:" Vi er oppmuntret av disse lovende resultatene. Som en del av vår ledende posisjon innen DNA-skaderesponsforskning, er vi ivrige etter å ta ytterligere skritt i en potensiell registreringsforsøk for behandling av SCLC. Studer berzosertib."