GlaxoSmithKline Rukobia godkjent av EU: Ny anti-HIV-mekanisme

ViiV Healthcare er et forsknings- og utviklingsselskap for HIV / AIDS-legemidler som kontrolleres av GlaxoSmithKline (GSK) og Pfizer og Shionogi. Nylig kunngjorde selskapet at EU-kommisjonen (EF) har godkjent 600 mg tabletter med vedvarende frigjøring, kombinert med andre antiretrovirale (ARV) medisiner, for behandling av multiresistent HIV-1 som ikke kan konstrueres som en hemmende antiviralt program Voksne infiserte personer.

Rukobia er en banebrytende hiv-tilknytningsinhibitor som fungerer ved å målrette det første trinnet i hiv-livssyklusen. Det har ingen kryssresistens med andre ARV-medisiner som er godkjent. Dette vil gi multiresistens, pasienter med risiko for sykdomsprogresjon og død gir et nytt behandlingsalternativ.

Rukobia er en ny festehemmer for behandling av HIV-1-infeksjon. I juni 2020 ble Rukobia godkjent av det amerikanske FDA. Indikasjonene er: kombinert med andre ARV-medikamenter, brukt til å behandle flere HIV-terapier (sterkt behandlingserfarne, HTE), og på grunn av legemiddelresistens / intoleranse eller sikkerhet For de med multiresistent HIV-1 som har sviktet sine nåværende ARV-regimer . I den sentrale fase III BRIGHT-studien mottok de fleste (60 %) HTE multiresistente HIV-1 voksne infiserte personer Rukobia og optimalisert bakgrunnsbehandling for å oppnå og opprettholde viral undertrykkelse til 96 uker, og CD4+ T-celleteknologi er klinisk tilgjengelig Betydning forbedring.

Betydelige fremskritt de siste tiårene har forbedret behandlingen av HIV, og for mange pasienter blir HIV ansett som en kontrollerbar livslang sykdom. På grunn av medikamentresistens, toleranse eller sikkerhetshensyn har voksne HTE-pasienter (ca. 6% av HIV-infiserte) lite eller ingen valg og risikerer AIDS-progresjon og død, og det er presserende behov for ytterligere behandlingsalternativer.

Godkjenning av Rukobia for markedsføring vil gi et viktig behandlingsalternativ for de som er smittet med HTE multiresistente HIV-1 voksne som av forskjellige årsaker ikke kan bruke eksisterende medisiner for å undertrykke og opprettholde viral undertrykkelse. Tidligere har den amerikanske FDA gitt Rukobia fast track-kvalifisering, prioriteringskvalifisering og gjennombruddskompetanse. EUs EMA har gitt Rukobia kvalifisering for akselerert vurdering.

Rukobia' s aktive farmasøytiske ingrediens er fostemsavir, som er en førsteklasses hiv-1 festehemmer. Fostemsavir er et prodrug av temsavir. Etter oral administrering kan fostemsavir omdannes til temsavir, som deretter absorberes og gir antivirale effekter ved å feste seg direkte til glykoprotein 120 (gp120) underenhet på virusoverflaten. Ved å binde seg til dette stedet på viruset forhindrer temsavir HIV-viruset i å feste seg til verten' s immunsystem CD4+ T-celler og andre immunceller, og forhindrer HIV-viruset i å infisere disse cellene og spre seg. Siden Rukobia er den første antiretrovirale behandlingen for det første trinnet (tilknytning) av virussyklusen, har den ikke vist motstand mot andre typer antiretrovirale legemidler, noe som kan bidra til å utvikle resistens mot de fleste andre medikamenter Medisinindusert HIV-infeksjon.

I løpet av de siste 30 årene har det blitt gjort utrolige fremskritt innen HIV-behandling. Antiretrovirale legemidler kan effektivt hemme HIV, noe som bidrar til å redusere sykdomsprogresjon, HIV-overføring og AIDS-relaterte dødsfall. På grunn av endrede evner til HIV, kan noen pasienter imidlertid utvikle motstand mot antiretrovirale legemidler, noe som resulterer i at behandlingsplanen mislyktes. Utfordringer i toleranse, sikkerhet og medikamentinteraksjoner kan ytterligere redusere antall antiretrovirale behandlinger som kan aksepteres når man utformer effektive behandlingsalternativer. Det er fortsatt betydelige uoppfylte medisinske behov for multiresistente pasienter som tidligere har mottatt flere programmer og som ikke kan undertrykke HIV. Resultatene av effekt og sikkerhet fra det kliniske utviklingsprosjektet Rukobia viser at legemidlet har et unikt potensial for multiresistente HIV-infiserte pasienter som trenger nye behandlingsalternativer. Rukobias godkjenning for markedet vil gi en ny måte å hjelpe slike pasienter med å oppnå viral undertrykkelse.

Den molekylære strukturen til fostemsavir (bildekilde: Wikipedia)

EU-godkjenningen er basert på data fra den sentrale fase III BRIGHT-studien (NCT02362503) hos HTE-multiresistente HIV-pasienter. Studiene på 96 uker ble kunngjort på International AIDS Society AIDS Science Conference (IAS 2019) i Mexico by i juli 2019.

BRIGHT er en to-kohort (randomisert og ikke-randomisert) studie som evaluerte sikkerheten og effektiviteten til HIV-1-festehemmer fostemsavir hos tidligere overbehandlede (HTE) HIV-1-infiserte voksne. Totalt 371 pasienter ble registrert i studien. Selv om disse pasientene tok antiretrovirale (ARV) medisiner, var blodnivået av viruset (HIV-RNA) fortsatt høyt. Flertallet av pasientene fikk HIV-behandling i mer enn 15 år (71%), hadde fått 5 eller flere forskjellige HIV-behandlinger (85%) og / eller hadde AIDS-historie (86%) før de gikk inn i studien.

Alle pasienter registrerte medikamentresistens, intoleranse og / eller kontraindikasjoner mot 4 av de 6 tilgjengelige ARV-legemidlene. I den randomiserte kohorten (n = 272) må pasientene opprettholde full aktivitet på klasse 1, men ikke mer enn klasse 2 ARV-medisiner ved baseline, og kan ikke danne en levedyktig ARV-plan fra sine gjenværende medisiner. Disse pasientene ble tilfeldig fordelt i forholdet 3: 1, og tilførte blindt fostemsavir eller placebo (n = 272) til deres nåværende mislykkede behandlingsplan, og fikk funksjonell monoterapi i 8 dager. Pasienter (n = 99) som ikke hadde noen gjenværende full aktivitet for den godkjente ARV ble tildelt en ikke-tilfeldig kohort og fikk åpen fostemsavir og optimalisert bakgrunnsbehandling (OBT) på dag 1. Det primære endepunktet for studien var den gjennomsnittlige endringen i log10 HIV-1 RNA for den tilfeldige kohorten mellom dag 1 og dag 8. Etter den 8-dagers dobbeltblinde perioden fikk alle pasienter i den randomiserte kohorten åpen fostemsavir og optimalisert bakgrunnsbehandling. Viktige sekundære endepunkter inkluderer holdbarheten av responsen etter 24, 48 og 96 uker, samt sikkerhetsendringen fra baseline i CD4+-celleteknologi og fremveksten av virusresistens.

Resultatene viste at basert på det justerte gjennomsnittlige fallet i HIV-1 RNA fra dag 1 til dag 8 i den randomiserte kohorten, viste den primære endepunktsanalysen at fostemsavir var bedre enn placebo (reduksjon med henholdsvis 0,79 og 0,17 log10 c / ml; p< 0,0001,="" intention-to-treat-exposure="" (itt-e]="" population).="" i="" en="" randomisert="" kohorte="" fortsatte="" frekvensene="" av="" virologisk="" undertrykkelse="" og="" immunrespons="" å="" øke="" fra="" 24="" uker="" til="" 96="" uker="" i="" denne="" vanskelige="" å="" behandle="" multiresistente="" hiv-1="">

Spesifikke data: Blant pasienter behandlet med fostemsavir og optimalisert bakgrunnsbehandling (OBT) i en randomisert kohort, de som oppnådde virologisk undertrykkelse (HIV-1 RNA< 40="" kopier="" ml="" [c="" ml])="" ved="" 24,="" 48="" og="" 96="" ukers="" behandling="" andelen="" pasienter="" var="" 53="" %,="" 54="" %="" og="" 60="" %="" (n="163/272)." etter="" hvert="" som="" tiden="" gikk,="" viste="" pasientene="" kontinuerlig="" immunforbedring,="" og="" den="" gjennomsnittlige="" endringen="" av="" antall="" cd4+-celler="" fortsatte="" å="" øke="" (90,="" 139="" og="" 205="" celler="" ul="" ved="" henholdsvis="" 24,="" 48="" og="" 96="">

I studien var de vanligste bivirkningene (≥5%, alle grader) kvalme og diaré. Ved 96. uke var andelen pasienter som avbrøt fostemsavir-behandlingen på grunn av bivirkninger 7% (randomisert: 5%, ikke-randomisert: 2%).