Amgens Lumykras (sotorasib) Godkjent av EU: Sterk effekt i behandlingen av KRAS G12C Mutant Lung Cancer!

Amgen (AMGEN) kunngjorde nylig at EU-kommisjonen (EC) har gitt betinget godkjenning til det målrettede kreftmedisinen Lumykras (sotorasib): stoffet er en førsteklasses KRASG12C-hemmer for behandling av tidligere mottatte voksne pasienter med avansert ikke- småcellet lungekreft (NSCLC) som huser en KRAS G12C-mutasjon med sykdomsprogresjon etter minst én systemisk terapi. Fortsatt godkjenning for denne indikasjonen vil være betinget av verifisering og beskrivelse av klinisk nytte i bekreftende kliniske studier.

Det er verdt å nevne at Lumykras er den første målrettede behandlingen i EU for KRAS G12C-mutasjon, som er en av de vanligste biomarkørene ved NSCLC. Det er anslått at omtrent 13-15 % av europeiske NSCLC-pasienter bærer KRAS G12C-mutasjonen.

Sotorasib, den første KRAS G12C-hemmeren som gikk inn i klinisk utvikling, ble godkjent av US FDA i mai 2021 (varenavn Lumakras) for behandling av pasienter som har mottatt minst én tidligere systemisk behandling bekreftet av en FDA-godkjent analyse Voksne pasienter med KRAS G12C-mutert, lokalt avansert eller metastatisk NSCLC. I kliniske studier viste sotorasibbehandling rask, dyp og varig antikreftaktivitet med en positiv nytte-risikoprofil.

Til dags dato har sotorasib blitt godkjent i 35 land rundt om i verden. I Kina ble sotorasib oppført som en"gjennombruddsterapi" av Center for Drug Evaluation (CDE) av National Medical Products Administration (NMPA) i februar 2021. Denne betegnelsen er for behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC som har en KRAS G12C-mutasjon som har mottatt minst én tidligere systemisk terapi .

Spesielt er Lumakras den første KRAS-målrettede behandlingen godkjent etter nesten 40 år med forskning, og det første og eneste målet godkjent for behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC som har en KRAS G12C-mutasjon til terapi. NSCLC er den vanligste typen lungekreft, og utgjør omtrent 84 % av de 2,2 millioner nylig diagnostiserte lungekrefttilfellene over hele verden hvert år. KRAS-mutasjon, den vanligste drivermutasjonen ved NSCLC, er nå en"medikamentell" mål. KRAS-mutasjoner står for omtrent 25 % av NSCLC-mutasjoner; blant dem er KRAS G12C den vanligste typen KRAS-mutasjon ved NSCLC. Omtrent 13 % av ikke-plateepiteløse NSCLC-pasienter bærer KRAS G12C-mutasjonen.

EU-godkjenningen er basert på positive resultater fra en kohort av pasienter med avansert NSCLC i fase 2 CodeBreaK 100-studien. Studien er den største kliniske studien til dags dato i en pasientpopulasjon med KRAS G12C-mutasjoner. Data fra en kohort på 124 pasienter med KRAS G12C mutasjonspositiv NSCLC hvis sykdom hadde progrediert etter immunterapi og/eller kjemoterapi, viste at Lumakras var godt effektiv og godt tolerert.

I denne kohorten hadde pasienter behandlet med Lumakras 960 mg oralt én gang daglig en objektiv responsrate (ORR) på 37,1 % (95 %CI: 28,6-46,2), en median responsvarighet (DoR) på 11,1 måneder og en sykdomskontroll rate (DCR) var 80,6 %, og median total overlevelse (mOS) var 12,5 måneder. De vanligste bivirkningene var diaré (34 %), kvalme (25 %) og tretthet (21 %). De vanligste alvorlige (grad ≥3) bivirkningene var økt alaninaminotransferase (ALT; 5 %), økt aspartataminotransferase (AST; 4 %) og diaré (4 %).

Kjemisk strukturformel for sotorasib (AMG510)

Et av de første onkogenene som ble oppdaget, KRAS er mutert i omtrent en fjerdedel av humane svulster og er et av de mest veldefinerte målene innen utvikling av onkologiske legemidler. Men dessverre, til tross for lovende utsikter, har KRAS vært nesten umulig å overvinne i lang tid. Dette skyldes det faktum at proteinet er en funksjonsløs, nesten sfærisk struktur uten noe åpenbart bindingssted. Det er vanskelig å syntetisere en målrettet bindende og hemmende aktive forbindelser. Dette gjør også KRAS synonymt med"undrugbar" mål innen onkologisk legemiddelutvikling.

Sotorasib (AMG 510) er en av de første småmolekylære hemmere som lykkes rettet mot KRAS og går inn i human klinisk utvikling. Det kan målrette og hemme KRAS-proteinet som bærer G12C-mutasjonen. Sotorasib hemmer spesifikt og irreversibelt den pro-proliferative aktiviteten til G12C mutant KRAS-protein ved å låse det i en inaktiv GDP-bundet tilstand.

Ved å utvikle sotorasib har Amgen påtatt seg en av de tøffeste utfordringene innen kreftforskning de siste 40 årene. sotorasib er den første KRASG12C-hemmeren som kommer inn på klinikken. For tiden fremmer Amgen det største og bredeste globale utviklingsprogrammet for KRASG12C-hemmere i et uovertruffent tempo, og utforsker mer enn 10 medikamentkombinasjoner med kliniske utprøvingssteder som spenner over fem kontinenter. Til dags dato har Lumakras/Lumykras behandlet mer enn 3000 pasienter over hele verden gjennom kliniske utviklingsprogrammer og kommersiell bruk.