Amgen Lumakras har sterk effekt ved behandling av KRAS G12C mutant lungekreft

Amgen kunngjorde nylig på 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) årsmøte at det målrettede antikreftmedikamentet Lumakras (sotorasib) for behandling av KRAS G12C mutasjonspositive solide svulster i fase 2 CodeBreaK 100-studien av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) Data om total overlevelse (OS), remisjonsdata, undergruppedata og biomarkøranalysedata for kohorten.

Disse dataene kommer fra 124 evaluerbare pasienter, hvorav de fleste (81%) tidligere har mottatt platinabasert cellegift og PD-1 / PD-L1 immunterapi. Fra datakuttet (15. mars 2021) var medianoppfølgingen 15,3 måneder, og median total overlevelse (OS) var 12,5 måneder. Den objektive responsraten (ORR) var 37,1%, varigheten av responsen (DOR) var 11,1 måneder, og sykdomskontrollen (DCR) var 80,6%. Totalt 4 pasienter oppnådde fullstendig remisjon (CR) og 42 pasienter oppnådde delvis remisjon (PR).

Undersøkende analyse viste at konsistent tumorrespons på Lumakras ble observert i en serie biomarkørundergrupper, inkludert en undergruppe av pasienter stratifisert etter baseline PD-L1-ekspressjonsnivåer og en undergruppe av pasienter med STK11-mutasjoner. I undergruppen av pasienter stratifisert etter PD-L1-ekspresjon ved baseline (n=86) ble responser og svulstkrymping observert i alle baseline PD-L1-ekspresjonsnivåer, og remisjonsfrekvensen for den PD-L1-negative gruppen var 48 % (TPS< 1%).="" forbedret="" lumakras-effekt="" ble="" observert="" i="" stk11-mutantgruppen="" av="" villtype="" keap1="" (n="22)." median="" progresjonsfri="" overlevelse="" (pfs)="" var="" 11,0="" måneder,="" og="" median="" os="" var="" 15,3="">

Ovennevnte data er publisert i" New England Journal of Medicine" samtidig. Den første forfatteren av artikkelen, Dr. Ferdinandos Skoulidis, assisterende professor i bryst / hode- og nakk Onkologi ved University of Texas MD Anderson Cancer Center, sa:" Lumakras er den første KRASG12C-hemmeren som viser generelle overlevelsesfordeler. Disse dataene representerer KRAS G12C. En stor fremgang for mutant NSCLC. I dette tilfellet er effekten av standard omsorgsprogrammer suboptimal. KRAS har alltid vært et av de mest utfordrende terapeutiske målene innen kreftforskning, og disse endringene i praksis resulterer i de som ikke tidligere har blitt målrettet. Gir håp til pasienter med KRAS G12C-mutasjoner av behandlingsalternativer."

Lumakras er en KRASG12C-hemmer som ble godkjent av det amerikanske FDA 28. mai i år for behandling av KRAS G12C-mutasjoner, lokalt avanserte eller metastaserende ikke-inflammatoriske midler som tidligere har fått minst en systemisk terapi og FDA-godkjente testmetoder. Voksne pasienter med småcellet lungekreft (NSCLC).

Det er verdt å nevne at Lumakras er den første KRAS-målrettede behandlingen som er godkjent etter nesten 40 års forskning. Det er det første og eneste målet som er godkjent for behandling av lokalt avanserte eller metastatiske NSCLC-pasienter med KRAS G12C-mutasjoner. Til terapi. Det er 2,2 millioner nylig diagnostiserte tilfeller av lungekreft over hele verden hvert år, og NSCLC står for omtrent 84%. KRAS-mutasjoner utgjør omtrent 25% av NSCLC-mutasjoner; blant dem er KRAS G12C en av de vanligste drivermutasjonene i NSCLC, og har nå blitt et" medisinert" mål. I USA bærer omtrent 13% av ikke-squamous NSCLC-pasienter KRAS G12C-mutasjonen.

Den aktive farmasøytiske ingrediensen i Lumakras er sotorasib, som er den første KRAS G12C-hemmeren som går inn i klinisk utvikling. I begynnelsen av desember 2020 innvilget den amerikanske FDA sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) og Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). I slutten av januar 2021 ble sotorasib tildelt kvalifisering gjennombruddsbehandling av Center for Drug Evaluation (CDE) fra National Medical Products Administration (NMPA) i Kina. Dette er første gang Amgen har sendt inn et" gjennombruddsterapi" sertifisering søknad i Kina, og det er også den første" gjennombruddsterapi medisin" sertifiseringsapplikasjon siden den nådde et strategisk samarbeid med BeiGene.

sotorasib (AMG510) kjemisk struktur

KRAS G12C er den vanligste KRAS-mutasjonen i NSCLC. I USA har omtrent 13% av pasienter med NSCLC-adenokarsinom KRAS G12C-mutasjoner, og omtrent 25 000 nye pasienter diagnostiseres som NSCLC med KRAS G12C-mutasjoner hvert år. For pasienter med KRAS G12C-mutant NSCLC som har mislyktes i førstelinjebehandling, er behandlingsalternativene svært begrensede, og det er svært høye uoppfylte medisinske behov. For andre linje KRAS G12C-mutante NSCLC-pasienter er den nåværende behandlingseffekten ikke ideell, remisjonsgraden er 9-18%, og den mediane progresjonsfri overlevelse (PFS) er bare ca 4 måneder.

KRAS er en av de første onkogenene som ble oppdaget. Dens mutasjoner er til stede i omtrent en fjerdedel av humane svulster. Det er et av de mest tydelige målene innen utvikling av onkologiske legemidler. Dessverre, til tross for de lovende utsiktene, har KRAS nesten ikke klart å erobre lenge. Dette er fordi proteinet er en uformell, nesten sfærisk struktur uten åpenbare bindingssteder, og det er vanskelig å syntetisere et målrettet bindingssted. Og hemme den aktive forbindelsen. Dette gjør også KRAS til et synonym for" ute av stand til å medisinere" mål innen forskning og utvikling av medikamenter.

Sotorasib (AMG 510) er en av de første små molekylinhibitorene som målrettet mot KRAS og gikk inn i menneskelig klinisk utvikling. Det kan målrette mot KRAS-proteinet som bærer G12C-mutasjonen. Sotorasib hemmer spesifikt og irreversibelt sin proproliferasjonsaktivitet ved å låse G12C-mutant KRAS-protein i en ikke-aktivert BNP-bindende tilstand.

Ved å utvikle sotorasib har Amgen påtatt seg en av de alvorligste utfordringene innen kreftforskning de siste 40 årene. Sotorasib er den første KRASG12C-hemmeren som kommer inn på klinikken. Foreløpig blir CodeBreaK, det mest omfattende kliniske prosjektet, utforsket i 10 legemiddelkombinasjoner på 4 kontinenter rundt om i verden. På litt over 2 år har CodeBreaK-prosjektet også etablert det mest inngående kliniske datasettet, og forsket på mer enn 800 pasienter med 13 svulsttyper.