Virs siRNA-legemiddel VIR-2218 administrert subkutant en gang i måneden reduserer HBsAg-nivåene betydelig og reduserer HBsAg-nivåene

Vir Biotechnology er et klinisk stadium immunologi selskap dedikert til å kombinere immunologisk innsikt med banebrytende teknologi for å behandle og forebygge alvorlige smittsomme sykdommer. Selskapet har satt sammen fire teknologiplattformer designet for å stimulere og styrke immunforsvaret ved å utnytte viktig innsikt i den naturlige immunprosessen. Den nåværende forsknings- og utviklingsrørledningen inkluderer hepatitt B-virus (HBV) og influensa A (influensa A) , Nytt koronavirus (SARS-CoV-2), humant immunsviktvirus (HIV), kandidatprodukter for tuberkulose.

Nylig lanserte selskapet ytterligere mid-term data for en pågående fase II studie av hepatitt B narkotika VIR-2218, og resultatene av en fase I studie av friske frivillige. VIR-2218 er en undersøkelsesliten interferonukkleinsyre (siRNA) som medierer behandlingen av kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjon gjennom RNA-interferens (RNAi). VIR-2218 kan effektivt dempe alle HBV RNA-transkripsjoner, som er nødvendige for HBV-replikering og viralproteinuttrykk.

Ved å målrette konserverte regioner i HBV-genomet, kan VIR-2218 hemme produksjonen av alle HBV-proteiner, inkludert hepatitt B overflateantigen (HBsAg). Hemmingen av HBV-protein, spesielt hemmingen av HBsAg, antas å eliminere hemming en HBV T-celle- og B-celleaktivitet, bidra til å gjenopprette pasientens egen immunrespons mot HBV, og dermed gi en potensiell funksjonell kur for kroniske HBV-pasienter.

VIR-2218 administreres ved subkutan injeksjon. Det er den første klinisk utviklede siRNA-behandlingen ved hjelp av Alnylam Pharmaceutical Companys Enhanced Stability Chemical Plus (ESC +)-teknologi, som kan forbedre stabiliteten og minimere off-target aktivitet, og dermed forbedre den terapeutiske indeksen.

–- VIR-2218 behandling av hepatitt B-pasienter: HBsAg viste en doseavhengig signifikant og varig reduksjon

I denne pågående fase II-studien fikk totalt 24 pasienter med hepatitt B som fikk nukleosid (syre) omvendt transkripsjonasehemmerbehandling for virologisk undertrykkelse VIR-2218. Studien evaluerte fire doser VIR-2218 (20 mg, 50 mg, 100 mg og 200 mg administrert subkutant). I studien fikk disse pasientene to subkutane injeksjoner av VIR-2218 på dag 1 og 29 (det vil si en måned fra hverandre).

De midlertidige resultatene som ble kunngjort denne gangen, viste at alle pasienter som fikk 2 doser VIR-2218 (en måned fra hverandre) viste en signifikant doseavhengig og vedvarende reduksjon i HBsAg innen 24 uker etter behandlingsstart, og var negative for hepatitt B e antigen ( HBeAg-) og positive (HBeAg +) pasienter hadde også lignende reduksjoner i HBsAg-nivå.

De spesifikke dataene er: I den 24. Det er verdt å merke seg at for alle pasienter som fikk behandling på dosenivå på 200 mg, var nedgangen i HBsAg ≥1 log10, og den gjennomsnittlige nedgangen i HBeAg- og HBeAg + pasienter var lik. I tillegg tolereres VIR-2218 godt, og bivirkningene av de fleste behandlinger er av mindre alvorlighetsgrad. Det er ikke observert klinisk signifikant økning av alaninaminotransferase (ALAT). Under studien var det ingen doserelatert trend i hyppigheten av observerte bivirkninger. Den vanligste bivirkningen var hodepine (n = 6; 25 %). Ingen pasienter avsluttet studien på grunn av en bivirkning.

Dr Edward J. Gane, professor i medisin ved University of Auckland i New Zealand, transplantasjon lege ved Auckland City Hospital og assisterende direktør for levertransplantasjon avdelingen i New Zealand, og sjef leverforsker, sa: "I denne studien ble HBsAg observert med bare 2 doser VIR-2218 behandling De raske og vedvarende doseavhengige knockout-resultatene er imponerende. Det er verdt å merke seg at dette svaret kan sees i HBeAg- og HBeAg + pasientgruppene, noe som indikerer at denne enkelt siRNA kan redusere HBsAg hos pasienter, mens Uavhengig av sykdomsstadiet. Nye legemidler som VIR-2218 kan redusere byrden av høye virale antigener forårsaket av kronisk hepatitt B-virusinfeksjon og kan bli hjørnesteinen i fremtidige funksjonelle kurprogrammer. "

–VIR-2218 er utviklet med ESC + teknologi: redusere off-target aktivitet og forbedre leversikkerheten

I tillegg til fase II-studien nevnt ovenfor publiserte Vir også analysedata av VI4-2218 in vivo, in vitro og fase I-studier av friske frivillige, noe som indikerer at stoffets ESC + design kan forbedre leversikkerheten.

VIR-2218 bruker Alnylam Pharmaceuticals ESC + teknologi, som har som mål å redusere off-target aktivitet samtidig som målrettet aktivitet opprettholdes, noe som kan forbedre leversikkerheten. I analysen av in vitro viste in vivo og fase I kliniske data, sammenlignet med ALN-HBV (en overordnet forbindelse som ikke er ESC + siRNA), ESC + siRNA VIR-2218: (1) Ved å redusere verten mNRA Off-target effekten forbedrer spesifisiteten i in vitro studier; (2) reduserer tilbøyeligheten til å føre til økt ALAT i en musemodell av human leverchimera; (3) i kryssfase sammenligning av fase I-data, i Det forventes at ved klinisk relevante dosenivåer vil tendensen til friske frivillige til å øke ALAT reduseres.

Informasjon om den potensielle leversikkerheten til alle siRNAer er en viktig vurdering i HBV pasientpopulasjonen, spesielt de med avansert leversykdom. Phil Pang, MD, chief medical officer i Vir, sa: "Vi er glade for at dataene fra fase I / II kliniske studier av VIR-2218 fortsetter å støtte potensialet i dette molekylet som en ryggradterapi for hepatitt B behandlingsprogrammer, med potensial til å oppnå kronisk hepatitt B Funksjonell kur. Deretter vil vi bevise om knock-out av HbsAg kan resultere i en høy prosentandel av funksjonell kur rate når VIR-2218 brukes i kombinasjon med andre legemidler, som er målet for vår neste serie av forsøk. Vi forventer at den første en felles studie – som kombinerer VIR-2218 med et forkortet pegylert interferonregime – vil begynne å administrere medisin til pasienter i andre halvdel av dette året. "

Det viktigste terapeutiske målet for HBV (Fotokilde litteratur-DOI: 10.1080 / 13543784.2017.1333105)

Kronisk hepatitt B (CHB) er en livstruende kronisk virusleverinfeksjon som kan føre til skrumplever (arrdannelse i levervev) og leverkreft etter en langvarig kronisk infeksjon. Verdens helseorganisasjon (WHO) påpekte at hepatitt B er et globalt folkehelseproblem som rammer 292 millioner mennesker over hele verden. Selv om det finnes forebyggende vaksiner, er kurraten av smittede mennesker fortsatt svært lav, og de fleste pasienter vil få livslang behandling.

Foreløpig, hepatitt B narkotika på markedet kan bare hemme viral replikering, men kan ikke fjerne viruset. Legemidler basert på RNA-interferens (RNAi) og antisense RNA-teknologi kan finne, binde og ødelegge HBV RNA-transkripsjoner, dempe alle HBV-genprodukter, forhindre produksjon av virale proteiner på en svært spesifikk måte, og i dagens standard for omsorg nukleotid og Nukleosid analog fungerer som en intervensjon oppstrøms av omvendt transkripsjonprosessen. Knockout av virale proteiner forventes å gjenopprette kroppens naturlige immunsystem immunrespons mot HBV, fjerne viruset, og oppnå en funksjonell kur. Slike legemidler forventes å revolusjonere hepatitt B-behandling.

I dag bruker mange farmasøytiske selskaper RNAi og antisense RNA-teknologi til å utvikle legemidler for behandling av kronisk hepatitt B. I tillegg til Vir / Alnylam (VIR-2218), inkluderer det også Johnson & Johnson / Arrowhead (JNJ-3989, tidligere kjent som ARO-HBV ), Ionis / GlaxoSmithKline (antisense RNA narkotika: IONIS-HBVRx, IONIS-HBV-LRx), Arbutus (GalNAc-RNAi narkotika AB-729), Roche / Dicerna (DCR-HBVS), etc.