US FDA godkjenner STAMP-hemmeren Scemblix (asciminib)

Nylig godkjente US Food and Drug Administration (FDA) Novartis's målrettede anti-kreftmedisin Scemblix (asciminib, ABL001), som er en kinasehemmer som brukes til å behandle minst to tyrosiner som tidligere har blitt behandlet med kinasehemmer (TKI), Philadelphia kromosompositiv kronisk myelogen leukemi (Ph+CML-CP) voksne pasienter.

Denne indikasjonen er godkjent under den akselererte godkjenningsprosessen basert på Major Molecular Response Rate (MMR). Fortsatt godkjenning for denne indikasjonen vil avhenge av verifisering og beskrivelse av kliniske fordeler i bekreftende kliniske studier. Data fra fase 3 ASCEMBL-studien viste at sammenlignet med Pfizer's målrettede kreftmedisin Bosulif (bosutinib, 500 mg én gang daglig), doblet Scemblix (40 mg to ganger daglig) behandling i 24 uker nesten MMR (25,5 % mot 13,2). %; begge armer p=0,029). I tillegg, sammenlignet med Bosulif-behandlingsgruppen, ble frekvensen av seponering på grunn av bivirkninger i Scemblix-behandlingsgruppen redusert med mer enn 3 ganger (7 % vs 25 %).

I løpet av de siste tiårene, selv om det er gjort betydelige fremskritt i behandlingen av KML, vil mange pasienter som får to eller flere TKI-behandlinger oppleve intoleranse. For eksempel, i en forskningsanalyse av pasienter som mislyktes i de to TKI-behandlingene, ble det funnet at opptil 55 % av pasientene var intolerante for behandlingen. I tillegg er medikamentresistensraten fortsatt høy hos pasienter som behandles i senere stadium; i andrelinjebehandlingen kan ikke minst 60 % av pasientene oppnå MMR, og hele 56 % av pasientene oppnår ikke fullstendig cytogenetisk respons (CCyR) innen 2 år etter oppfølging. Siden det er få behandlingsalternativer igjen, og det foreløpig ikke er noen tredjelinjebehandlingsstandarder etablert i henhold til behandlingsretningslinjer, har pasienter som er resistente eller intolerante mot to eller flere TKI-er høy risiko for sykdomsprogresjon.

asciminibs kjemiske struktur

Scemblix's aktive farmasøytiske ingrediensasciminiber en STAMP-hemmer som spesifikt retter seg mot myristoyllommen (STAMP) til BCR-ABL1-proteinet og låser BCR-ABL1 inn i en inaktiv konformasjon. Konkurrerende medisiner som for tiden er på markedet kombineres med ATP-bindingsstedet til BCR-ABL1-proteinet. Asciminib virker ved å virke på en annen del av kinasen, ABL-myristoyllommen.

Som STAMP-hemmer kan asciminib overvinne mutasjoner i ATP-bindingsstedet til BCR-ABL1, noe som kan bidra til å løse TKI-resistensen i senere behandling av KML og kan løse off-target aktivitet, og dermed forbedre prognosen til pasienter. I tillegg har det amerikanske FDA gitt asciminib Fast Track Status (FTD). I februar 2021 innvilget FDAasciminibto banebrytende legemiddelkvalifikasjoner (BTD): (1) for behandling av kronisk myelogen leukemi som tidligere har mottatt minst to behandlinger med tyrosinkinasehemmere (TKI), og Philadelphia-kromosompositiv kronisk myelogen leukemifase (Ph+CML) -CP) voksne pasienter; (2) for behandling av Ph+CML-CP voksne pasienter med T315I-mutasjon.

For tiden gjennomfører Novartis en rekke kliniske studier for å evaluere asciminib for KML-pasienter som har mottatt flere terapier, og for behandling av nylig diagnostiserte KML-pasienter i kombinasjon med andre TKI-er. I resultatkonferansen for tredje kvartal denne uken avslørte Novartis at de har lansert en førstelinjebehandlingsstudie for asciminib.

Resultater av fase 3 ASCEMBL studie (bildekilde: Scemblix forskrivningsinformasjon)

De siste årene har behandlingen av KML gjort fremskritt. Ved behandling av Ph+CML-pasienter kan klinikere velge blant noen få TKI-er, inkludert Novartis's Gleevec (imatinib) og Tasigna (Nilotinib). De fleste pasienter som får medikamentell behandling er fortsatt i live etter 10 år, men de er fortsatt i fare for sykdomsprogresjon.

Selv om pasienter som er resistente mot den første behandlingen kan bytte til en annen TKI (dvs. sekvensiell TKI-terapi), retter mange godkjente terapier seg mot det samme ATP-bindingssetet på ABL1-kinase. Likheten mellom disse terapiene betyr at mutasjoner i en region av kinasen kan gjøre mange medikamenter ineffektive. Sekvensiell TKI-behandling kan med andre ord være assosiert med økt medikamentresistens og intoleranse.

Fase 3 ASCEMBL-studien ble utført på Ph+CML-CP-pasienter som var resistente eller intolerante mot minst to TKI-er. I studien ble 233 pasienter tilfeldig tildelt asciminib (40 mg to ganger daglig, n=157) eller Bosulif (500 mg én gang daglig, n=76). Resultatene viste at studien nådde det primære endepunktet: ved 24. behandlingsuke, sammenlignet med Bosulif-gruppen, ble den store molekylære responsraten (MMR) i asciminibgruppen nesten doblet (25,5 % vs. 13,2 %; begge armer p= 0,029). I tillegg, ved 24. behandlingsuke, sammenlignet med Bosulif-gruppen, var den fullstendige cytogenetiske responsraten høyere i asciminibgruppen (CCyR: 40,8 % vs 24,2 %), og den dype molekylære responsraten (DMR) var høyere: asciminib-gruppen hadde 10,8 %, 8,9 % av pasientene oppnådde MR4 og MR4,5, sammenlignet med 5,3 % og 1,3 % i Bosulif-gruppen. Ved 48. behandlingsuke var MMR 29 % i asciminib-gruppen og 13 % i Bosulif-gruppen. Med en median oppfølging på 20 måneder (intervall: 1 dag til 36 måneder), har ikke median varighet av respons (DOR) blant pasienter som oppnådde MMR på noe tidspunkt nådd.

Effekten avasciminibi behandling av voksne Ph+CML-CP-pasienter med T315I-mutasjoner ble evaluert i en multisenter åpen studie CABL001X2101 (NCT02081373). Effekten er basert på 45 pasienter som fikk Scemblix (200 mg, to ganger daglig). Resultatene viste at ved 24. behandlingsuke var MMR 42 % (19/45). Ved den 96. uken nådde MMR 49 % (22/45). Median behandlingsvarighet var 108 uker (intervall: 2-215 uker).