Den kraftige KIT-hemmeren Ayvakit søkte om en ny indikasjon i USA, og CStone Pharmaceuticals utviklet den i Kina!

Blueprint Medicines, en partner av CStone, er et presisjonsmedisinsk selskap som spesialiserer seg på genetisk definert kreft, sjeldne sykdommer og kreftimmunterapi. Nylig kunngjorde selskapet at de har levert en supplerende ny legemiddelapplikasjon (sNDA) for det målrettede kreftmedisinen Ayvakit (avapritinib) til US Food and Drug Administration (FDA) for behandling av avansert systemisk mastocytose (SM) hos voksne pasienter. Ayvakit er en potent og selektiv hemmer av D816V-mutasjonssettet (hoveddriveren til SM) og utvikles for tiden for behandling av avansert og ikke-avansert SM.

Blueprint har bedt om en prioritert gjennomgang av sNDA, og hvis godkjent, forventes vurderingssyklusen å bli forkortet til 6 måneder. FDA har en 60-dagers registreringsperiode for å avgjøre om sNDA er fullstendig og akseptabel for arkivering. Tidligere har FDA gitt Ayvakit en banebrytende legemiddelbetegnelse (BTD) for behandling av avansert SM, inkludert: aggressiv SM (ASM), SM med relaterte hematologiske svulster (SM-AHN) og mastcelle leukemi (MCL).

Blueprint R& D President Fouad Namouni, MD, sa:" I dag er' s applikasjon et viktig skritt mot vårt mål. Målet vårt er å bringe Ayvakit til pasienter med avansert SM, som er en svekkende og livstruende sjelden sykdom. . Vår søknad er basert på en enestående klinisk datasett innen SM-sykdom, som viser at pasienter behandlet med Ayvakit har oppnådd høy total responsrate (ORR) og full responsrate (CR), og langvarig overlevelse Legemidlet tolereres godt. Vi ser frem til å samarbeide tett med den amerikanske FDA i løpet av gjennomgangsperioden for å starte den første presise behandlingen for den underliggende årsaken til SM."

SM er en sjelden og svekkende sykdom. Nesten alle pasienter er forårsaket av KIT D816V-mutasjonen. Ukontrollert spredning og aktivering av mastceller kan føre til livstruende komplikasjoner. Blant de avanserte SM-undertypene er median totaloverlevelse (OS) for aggressiv SM (ASM) ca 3,5 år, og median OS for SM med relaterte hematologiske svulster (SM-AHN) er ca 2 år. Mastcelle Median OS for leukemi (MCL) er mindre enn 6 måneder. Ayvakit er en presisjonsterapi for SM, og det er den eneste svært potente KIT D816V-hemmeren som er klinisk bevist i SM.

Foreløpig er det ingen godkjent behandling som selektivt hemmer KIT D816V-mutasjonen. Multikinasehemmeren midostaurin er godkjent for behandling av avansert SM. I henhold til IWG-standarden er ORR 28%. ORR er definert som fullstendig remisjon, delvis remisjon eller klinisk forbedring.

I september i år kunngjorde Blueprint de positive resultatene av fase I EXPLORER og fase II PATHFINDER kliniske studier som vurderte Ayvakit hos pasienter med avansert SM. I samsvar med de tidligere rapporterte resultatene av EXPLORER-studien, understreker det transformative effekter vist av Ayvakit: pasientens mastcellebelastning er betydelig redusert, og viser en høy total responsrate (ORR: 75%) og fullstendig responsrate (CR), totalt overlevelse Perioden (OS) er betydelig lenger enn de historiske resultatene. I denne studien ble Ayvakit generelt godt tolerert, og sikkerheten på 200 mg en gang daglig (QD) viste forbedring.

EXPLORER og PIONEER testdata:

I disse to studiene ble 85 pasienter evaluert for effekt i henhold til den modifiserte IWG-MRT-ECNM-standarden (IWG-standard), inkludert 44 pasienter behandlet med en startdose på 200 mg en gang daglig (QD). Frist for rapportering av toppresultater: EXPLORER-prøven er 27. mai 2020, PHTHFINDER-prøven er 23. juni 2020, og avbøtingsvurderingen som er gjennomgått av senteret, vil være ferdig i september 2020. Registreringsendepunktet er basert på den sentrale gjennomgangen av den samlede responsrate (ORR) og responsvarighet (DOR). ORR er definert som fullstendig remisjon, delvis remisjon eller klinisk forbedring av fullstendig eller delvis utvinning av perifert blodtall (CR / CRh). Alle rapporterte kliniske responser er bekreftet.

I EXPLORER-studien kunne 53 pasienter vurderes for remisjon, median oppfølgingstid var 27,3 måneder, ORR var 76% (95% KI: 62%, 86%) og 36% av pasientene oppnådd CR / CRh. Median DOR var 38,3 måneder (95% KI: 21,7 måneder, NE). Median OS kan ikke estimeres (95% KI: 46,9 måneder, NE).

En forhåndsspesifisert midlertidig analyse av PHTHFINDER-studien viste at 32 pasienter kan vurderes for remisjon, med en median oppfølgingstid på 10,4 måneder, en ORR på 75% (95% KI: 57%, 89%) og 19 % av pasientene oppnådde CR / CRh. I tillegg viste dataene at lettelsen fortsatte å utdype seg over tid, i en hastighet som var i samsvar med EXPLORER-studien. Median DOR er ikke estimert (95% KI: NE, NE), og OS ble ikke evaluert på grunn av tidspunktet for registrering av pasienter i PHTHFINDER-studien. Toppresultatene av PHTHFINDER-studien er basert på en forhåndsplanlagt analyse for å evaluere Ayvakits overlegenhet og den tidligere rapporterte ORR (28%) av multikinaseinhibitoren midostaurin basert på IWG-kriterier. Interimsanalysen nådde det primære endepunktet (p=0,0000000016).

I den samlede effektanalysen fra 200 mg QD-dosegruppen kunne 44 pasienter bli evaluert for effekt. Median oppfølgingstid var 10,4 måneder. I denne gruppen var ORR 68%, og 18% av pasientene oppnådde CR / CRh.

Sikkerhetsdataene var i samsvar med de tidligere rapporterte resultatene, og ingen nye signaler ble observert. Ayvakit tolereres generelt godt, og de fleste bivirkninger (AE) rapporteres som grad 1 eller 2. I EXPLORER- og PHTHFINDER-studiene viste Ayvakit at sammenlignet med alle doser ble toleransen forbedret ved startdosen på 200 mg QD. I disse to studiene avbrøt 8,1% av pasientene Ayvakit på grunn av behandlingsrelaterte bivirkninger (TRAE).

Resultatene fra den tidligere rapporterte EXPLORER-studien viste at eksisterende alvorlig trombocytopeni (ifølge estimater fra Blueprint Medicines forekommer hos ca. 10% -15% av pasientene med avansert SM) og startdosen på 300 mg QD eller høyere er intrakraniell blødning ( ICB) Risikofaktorer. Basert på disse dataene implementerte Blueprint Medicines retningslinjer for behandlingshåndtering i EXPLORER- og PATFINDER-studiene, inkludert eksklusjonskriterier for eksisterende alvorlig trombocytopeni, rutinemessig blodplatemonitorering og nøddoseregistreringsretningslinjer for alvorlig trombocytopeni. Av de 76 EXPLORER- og PATHFINDER-forsøkspasientene uten eksisterende alvorlig trombocytopeni, hadde 2 pasienter (2,6%) en ICB-hendelse. De to bivirkningene var både grad 1 og asymptomatiske. Disse sikkerhetsdataene verifiserer den kliniske effekten av retningslinjene for behandling.

Den aktive farmasøytiske ingrediensen i Ayvakit er avapritinib, som selektivt og sterkt kan hemme KIT- og PDGFRA-mutantkinaser. Legemidlet er en type I-hemmer designet for å målrette mot den aktive kinase-konformasjonen; alle onkogene kinaser signaliserer gjennom denne konformasjonen. Avapritinib har vist seg å ha en bred hemmende effekt på GIST-relaterte KIT- og PDGFRA-mutasjoner, inkludert sterk aktivitet mot aktiverende loopmutasjoner assosiert med motstand mot for tiden godkjente terapier.

Sammenlignet med godkjente multikinasehemmere er avapritinib betydelig mer selektiv for KIT og PDGFRA enn andre kinaser. I tillegg er avapritinib unikt designet for å selektivt binde seg til og hemme D816-mutasjonssettet, som er en vanlig sykdomsdriver hos ca. 95% av pasientene med systemisk mastocytose (SM). Prekliniske studier har vist at avapritinib sterkt kan hemme KIT D816V med sub-nanomolær styrke og har minimal aktivitet utenfor målet.

Ayvakit ble godkjent av det amerikanske FDA i januar 2020 for behandling av urettbare eller metastatiske GIST-voksne med mutasjoner i exon 18 av blodplateavledet vekstfaktorreseptor alfa (PDGFRA) -gen (inkludert PDGFRA D842V-mutasjon). Det er verdt å nevne at Ayvakit er den første presisjonsterapi som er godkjent for GIST og det første medikamentet med høy aktivitet mot GIST med en mutasjon i exon 18 av PDGFRA-genet.

CStone Pharmaceuticals nådde en eksklusiv samarbeids- og lisensavtale med Blueprint Medicines, og fikk rettigheter til utvikling og kommersialisering av tre legemiddelkandidater, inkludert Ayvakit i Stor-Kina. I mars i år kunngjorde CStone Pharmaceuticals at det ble sendt inn en ny søknad om legemiddeloppføring for avapritinib i Taiwan, Kina. I april i år kunngjorde CStone Pharmaceuticals at National Medical Products Administration (NMPA) vil godta en ny medikamentoppføringssøknad for avapritinib, som dekker to indikasjoner, nemlig: (1) For behandling av blodplateavledet vekstfaktorreseptor alfa (PDGFRA ) Voksne pasienter med unresectable eller metastatisk GIST med mutasjoner i exon 18 (inkludert PDGFRA D842V mutasjon); (2) Voksne pasienter med fjerdelinje unresectable eller metastatisk GIST. Dette er CStone' s første nye legemiddeloppføringsapplikasjon godtatt av NMPA, og markerer et viktig skritt i selskapets' s kommersielle transformasjon.