CD73-hemmeren AB680 + kjemoterapi + anti-PD-1-behandling har en sterk effekt

Arcus Biosciences er et biofarmasøytisk selskap med fokus på onkologi, dedikert til å skape førsteklasses antikreftbehandlinger. Nylig annonserte selskapet ved 2021 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium (ASCO GI) de foreløpige dataene for ARC-8 dose eskalering del av AB680 behandling av metastatisk kreft i bukspyttkjertelen fase I /Ib studien.

AB680 er den første lille molekyl CD73-hemmeren som kommer inn på klinikken. Data viser at i de fire første behandlingskohortene i doseopptrappingsdelen av ARC-8-studien: Den objektive responsraten (ORR) for AB680-behandling er 41 %, noe som viser overlegenhet sammenlignet med gjeldende standardomsorgsplan. (For resultatene, se: ARC-8: Fase 1/1b-studie for å evaluere sikkerhet og toleranse for AB680 + kjemoterapi + Zimberelimab (AB122) hos pasienter med behandlingsnaiv metastatisk pankreatisk adenokarsinom)

AB680 (Bildekilde: tsbiochem.com)

AB680 er en super potent og selektiv liten molekyl CD73 hemmer, designet for å gi forskjellige fordeler fra monoklonale antistoffer, som sterkere hemming av CD73 enzymaktivitet (oppløselig og cellebundet) og dypere tumorpenetrasjon . CD73 er hovedenzymet som produserer immunsuppressiv adenosin i tumormikromiljøet. Det kan konvertere adenosin monofosfat (AMP) til adenosin, og dermed danne immunsuppresjon i tumormikromiljøet. Det høye uttrykket av CD73 er forbundet med en betydelig dårligere prognose for mange tumortyper, inkludert kreft i bukspyttkjertelen.

Ved effektivt å eliminere CD73-avledet adenosin, kan AB680 forbedre effekten av behandlinger som forventes å forårsake en anti-kreft immunrespons (for eksempel platinabaserte kjemoterapiregimer basert på kombinert / ikke kombinert anti-PD-1 terapi). AB680 har vist god sikkerhet og lang halveringstid i en studie av friske frivillige. For tiden gjennomgår AB680 en fase I/Ib-studie for førstelinjebehandling av metastatisk kreft i bukspyttkjertelen.

ARC-8 er en åpen, multisenter fase I/Ib klinisk studie som evaluerer AB680 i kombinasjon med nab-paklitaksel og gemcitabin (NP/Gem) og zimberelimab (AB122, et anti-PD-1 antistoff) for metastatisk bukspyttkjertel Sikkerhet og klinisk aktivitet av førstelinjebehandling for pasienter med ductal adenokarsinom (PDAC).

Foreløpige sikkerhetsresultater (sikker DCO per 11 november 2020): 19 pasienter fikk AB680 +NP/Gem+zimberelimab, doseområdet AB680 var 25-100mg, administrert én gang annenhver uke.

I alle fire dose-eskaleringskohorter ble det ikke observert signifikant tilsetningstoksisitet av AB680+NP/Gem+zimberelimab for å overskride den forventede NP/Gem+anti-PD-1-kombinasjonen. En dosebegrensende toksisitet (grad 2 autoimmun hepatitt) forekom i 50 mg AB680-kohorten; hendelsen ble fullstendig løst ved steroidbehandling, og pasienten gjenopptok studiebehandling, inkludert immunterapi, uten påfølgende autoimmune hendelser. De vanligste bivirkningene for behandling (AE) var tretthet (68 %), anemi (53 %), hårtap (42 %), diaré (42 %) og redusert nøytrofiltall (42 %). Disse resultatene er svært lik de forventede resultatene av å bruke NP / Gem alene. Siden sikker DCO er det ikke rapportert noen annen dosebegrensende toksisitet.

Foreløpige effektresultater (effekt-DCO per 9. desember 2020): Av de 19 pasientene som ble inkludert i fase I doseopptrappingsdelen, kan 17 pasienter evalueres for effekt, og 16 av dem får fortsatt behandling på tidspunktet for effektevalueringen.

Dataene viste at 88 % (n=15/17) av pasientene opplevde minst en viss reduksjon av lesjon. I alle doseopptrappingskohorter ble ORR av AB680 kombinasjonsbehandling observert å være 41 % (7/17), og én pasient oppnådde fullstendig remisjon (CR). For pasienter behandlet i mer enn 16 uker var sykdomskontrollraten (DCR) av AB680 kombinasjonsbehandling 85 % (n=11/13). Behandlingsfordelen synes å være langvarig: blant de evaluerbare pasientene i de første 3 dose-eskaleringskohortene, 10 av 12 (83 %) fortsatte å få behandling, med en median behandlingstid på 180 dager.

Når det gjelder kreft i bukspyttkjertelen, er det siste stoffet godkjent for førstelinjebehandling av metastatisk kreft i bukspyttkjertelen Abraxane (nab-paklitaksel). Som nevnt i etiketten til den amerikanske FDA-godkjente Abraxane og gemcitabin for førstelinjebehandling av metastatisk kreft i bukspyttkjertelen: ORR for registreringsfase 3-studien var 23%, og DCR var 48% (> 16 uker).

Bill Grossman, MD, Chief Medical Officer i Arcus, sa: "Basert på resultatene så langt, 100mg dose av AB680 er valgt hver 2 uker som dosen for den utvidede delen av fase 1b av studien. I lys av det faktum at AB680 har blitt lagt til kjemoterapi og anti-PD-1 terapi så langt. Den observerte toksisiteten har ikke økt, og vi evaluerer også en 125mg dose annenhver uke i en kohort. Vi mener at AB680 har potensial til å representere det første meningsfulle fremskrittet i behandlingen av kreft i bukspyttkjertelen siden Abraxane ble godkjent i 2013.