Roche risdiplam: Forbedre motorfunksjonen betydelig, øker SMN-proteinnivået raskt og kontinuerlig!

Roche kunngjorde nylig på Virtual Cure SMA Research& Klinisk sykepleiekonferanse om at evaluering av oralt medikament risdiplam av spinal muskulær atrofi (SMA) er hoveddelen av SUNFISH-studien i del 1 av behandlingen av 2-25 år gammel type 2 eller type 2 2-årige data av SMA-pasienter. Resultatene fra den undersøkende effektanalysen viste at risdiplam signifikant forbedret motorisk funksjon etter 24 måneders behandling sammenlignet med data om naturlig sykdomshistorie.

I tillegg ga Roche også ut foreløpige tolvmåneders data fra JEWELFISH-rettsaken. Forsøket ble utført på pasienter med alle typer SMA som tidligere ble behandlet med andre SMA-terapier og varierte fra 6 måneder til 60 år. Tolvmånedersdata viste at etter risdiplam-behandling økte SMA-proteinnivået raskt og kontinuerlig. Ingen nye sikkerhetssignaler ble observert, og de generelle bivirkningene var i samsvar med behandlingsnaive pasienter.

risdiplam er et oralt administrert motorneuron survival survival gen 2 (SMN2) spleisemodifiseringsmiddel, utviklet for behandling av alle typer (type 1, type 2, type 3) av SMA. For øyeblikket blir Risdiplam' s New Drug Application (NDA) vurdert av det amerikanske FDA. I begynnelsen av april i år utvidet FDA NDA-målsettingsdatoen med 3 måneder til 24. august. Forlengelsen av gjennomgangsperioden skyldes tilleggsdata fra Roche, som sikrer at et bredt spekter av SMA-pasienter får risdiplam-behandling .

Hvis godkjent, vil risdiplam være den første orale medisinen som behandler alle tre typer SMA. Som en del av samarbeidet med SMA Foundation og PTC Therapeutics, ledet Roche det kliniske utviklingsprosjektet til risdiplam. Hvis godkjent, vil Roche være ansvarlig for kommersialiseringen av risdiplam i USA.

Levi Garraway, MD, Roche's sjef for medisinsk produktutvikling og leder for global produktutvikling, sa: “Disse 24 månedene med utforskende data er veldig viktige fordi de ligner på det vi observerte etter et års behandling i SUNFISH-studien del 2 (del 2) ) Resultatene av betydningen er konsistente, og studien tar sikte på å representere et bredt spekter av reelle SMA-populasjoner. Vi blir også oppmuntret av de økte SMN-proteinnivåene som ble observert i den første delen av SUNFISH-studien og JEWELFISH-studien. Disse dataene styrker potensialet til risdiplam og vil gjøre det mulig for livet til mange mennesker med SMA virkelig å endre seg."

SUNFISH forskning

SUNFISH er en storskala (n=231), global todelt studie av barn og voksne. Doseoppdagelse SUNFISH Del 1 (n=51) inkluderer et bredt spekter av pasientgrupper fra manglende evne til å sitte å gå og skoliose eller leddkontraktur.

Den undersøkende effektanalysen i del 1 av SUNFISH-studien bruker skalaen Motor Funksjonsmåling (MFM) for å vurdere motorisk funksjon. MFM er en effektiv skala for å vurdere fin og grov motorisk funksjon hos pasienter med nevrologiske sykdommer (inkludert SMA). Den evaluerer forskjellige motoriske funksjoner, fra stående og gående til å bruke hender og fingre. Ved sammenligning av dataene med en robust kontroll med naturlig historie, viste pasienter som mottok risdiplam en større endring fra basislinjen i den totale MFM-poengsummen ved måned 24 (forskjell: 3,99 poeng; 95% CI: 2,34-5,65; P< ; 0,0001). Selv små endringer i motorisk funksjon kan føre til meningsfylte forskjeller i dagliglivet.

Resultatene viste også at etter 4 ukers behandling med risdiplam økte SMN-proteinnivået i blod i gjennomsnitt 2 ganger og opprettholdes i minst 24 måneder. Dette er i samsvar med de 12 måneders behandlingsresultatene som tidligere er rapportert. SMN-proteinet er til stede i hele kroppen og er essensielt for å opprettholde sunne motoriske nevroner, som overfører motoriske signaler fra sentralnervesystemet til muskler.

Disse resultatene stemmer overens med 12-månedersresultatene fra ambulerende pasienter i del 2 av SUNFISH-studien, som viste at pasienter som fikk risdiplam hadde en betydelig større endring i total MFM32-score fra baseline sammenlignet med placebo (middelforskjell: 1,55 poeng; p=0,0156).

I SUNFISH-studien del 1 var de vanligste bivirkningene feber (feber; 55%), hoste (35%), oppkast (33%), infeksjon i øvre luftveier (31%) og forkjølelse (nesofaryngitt; 24%) Og sår hals (smerter i orofaryngeal; 22%). Av de 51 pasientene som fikk risdiplam, var den vanligste alvorlige bivirkningen lungebetennelse, som forekom hos 3 pasienter. Til dags dato har det ikke vært noen behandlingsrelaterte sikkerhetsfunn som har ført til abstinens.

JULEFISK-studie

JEWELFISH-studien har fullført pasientregistrering (n=174). Forsøket ble utført på alle typer SMA-pasienter som tidligere hadde blitt behandlet med andre SMA-terapier. Disse pasientene får nå risdiplam. Studien evaluerer sikkerhetsdata og farmakodynamiske data. Blant pasienter som fullførte 12 måneders behandling med risdiplam (n=18), ble det gjennomsnittlige SMN-proteinnivået observert å være 2 ganger høyere enn basisnivået. Tidlige sikkerhetsvurderinger viste konsistent sikkerhet med behandlingsnaive pasienter.

Av de 174 påmeldte pasientene hadde 76 fått Bojian' s antisense-medikament Spinraza (nusinersen) og 14 hadde mottatt Novartis' genterapi Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). De resterende 83 pasientene fikk behandling med forbindelser utviklet av Roche.

De vanligste bivirkningene var infeksjon i øvre luftveier (13%), hodepine (12%), feber (8%), diaré (8%), nasopharyngitis (7%) og kvalme (7%). Til dags dato har ingen medikamentrelaterte sikkerhetsfunn resultert i at pasienter trakk seg ut av JEWELFISH-studien. De samlede bivirkningene var lik de som ble observert hos pasienter som ikke tidligere hadde fått SMA-målrettet terapi i risdiplam-studien.

risdiplam kjemisk struktur (Kilde: medchemexpress.cn)

risdiplam er en oralt flytende, motorisk nevronoverlevelsesgen 2 (SMN2) skjøting modifiserende designet for kontinuerlig å øke og opprettholde SMN-proteinnivåer i sentralnervesystemet og perifert vev. Flere og flere kliniske bevis viser at SMA er en sykdom i flere systemer, og tapet av SMA-protein kan påvirke mange vev og celler utenfor sentralnervesystemet. Etter oral administrering viste risdiplam en systemisk fordeling, som kontinuerlig kan øke SMN-proteinnivået i sentralnervesystemet og perifert vev. Det har vist seg å forbedre den motoriske funksjonen til pasienter med type 1, 2 og 3 SMA.

risdiplam forventes å være den første orale medisinen som behandler alle tre typer SMA. risdiplam er et oralt flytende preparat, og hvis det er godkjent, vil legemidlet være det første som blir gitt til pasienter med SMA hjemme. Tidligere har FDA gitt risdiplam-legemiddelkvalifisering og fast-track-kvalifisering.

risdiplam studeres i et omfattende SMA-klinisk prøveprosjekt. De påmeldte pasientene varierer fra nyfødte til 60 år gamle, inkludert pre-symptomatiske pasienter og pasienter som tidligere har fått andre SMA-terapier. Dette kliniske prøveprosjektet tar sikte på å representere et bredt spekter av mennesker med denne sykdommen i den virkelige verden for å sikre at alle passende pasienter kan få risdiplam-behandling.

Som en del av det fortsatte engasjementet for pasienter med SMA, sendte Roche også inn søknader i Brasil, Chile, Indonesia, Russland, Sør-Korea og Taiwan. Innleveringen i fastlands-Kina er overhengende, og selskapet sender foreløpig en markedsføringssøknad til European Medicines Agency (EMA) og andre internasjonale markeder som planlagt i midten av 2020.

Spinraza: verdens' s første SMA-behandlingsmedisin, er godkjent i Kina

SMA er en motorisk nevronsykdom som kan forårsake muskelsvakhet og atrofi. Sykdommen er en autosomal recessiv genetisk sykdom forårsaket av en genetisk defekt, som kan forårsake skade på musklene rundt pasienten. Pasienten viser hovedsakelig muskelatrofi og svakhet. Kroppen mister gradvis forskjellige motoriske funksjoner, til og med puster og svelger. SMA er den største morderen av genetiske sykdommer blant spedbarn og små barn under 2 år. Sykdommen er et relativt vanlig" sjelden sykdom" med en prevalens på 1: 6000-1: 10000 hos nyfødte. I følge relaterte rapporter er antallet SMA-pasienter i Kina i dag omtrent 3-5 millioner.

I desember 2016 ble stoffet Spinraza (nusinersen) utviklet av Bojian og dets partner Ionis godkjent og ble verdens' s første legemiddel for behandling av SMA. Legemidlet er et antisense oligonukleotid (ASO), som administreres ved intratekal injeksjon, som leverer stoffet direkte til cerebrospinalvæsken (CSF) rundt ryggmargen, endrer spleisingen av SMN2 pre-mRNA, og øker produksjonen av fullt funksjonell SMN protein. Hos pasienter med SMA fører utilstrekkelig SMN-proteinnivå til nedbrytning av ryggmargs motoriske nevronfunksjoner. I kliniske studier forbedret Spinraza-behandlingen den motoriske funksjonen til SMA-pasienter betydelig.

I mai 2019 ble genterapi Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) fra Novartis godkjent som verdens' s første genterapi for SMA. Legemidlet uttrykker kontinuerlig SMN-protein etter en enkelt og engangs intravenøs infusjon for å stoppe sykdomsprosessen, kan løse den underliggende årsaken til SMA, og forventes å forbedre pasientens' s livskvalitet på lang sikt.

På det kinesiske markedet ble Spinraza godkjent i slutten av februar 2019 for behandling av pasienter med 5q spinal muskelatrofi (5q-SMA). Denne godkjenningen gjør Spinraza til det første stoffet som behandler SMA i det kinesiske markedet. 5q-SMA er den vanligste typen SMA, og utgjør omtrent 95% av alle SMA-tilfeller. Denne typen SMA er forårsaket av mutasjoner i SMN1 (motorneuron survival protein 1) genet på kromosom 5, derav navnet 5q-SMA.