Pfizers tredjegenerasjons ALK-hemmer Lorbrena (lorlatinib) går inn i sanntids onkologigjennomgang av den amerikanske FDA!

Pfizer kunngjorde nylig at US Food and Drug Administration (FDA) har akseptert en supplerende ny legemiddelsøknad (sNDA) for det målrettede kreftstoffet Lorbrena (lorlatinib) for førstelinjebehandling av anaplastisk lymfom kinase (ALK) positive pasienter med metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). For tiden blir sNDA gjennomgått av FDA under sanntidonkologi gjennomgang (RTOR) pilotprosjekt, og måldatoen for Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) er april 2021.

Lorbrena er en tredjegenerasjons ALK-hemmer, spesielt utviklet for å hemme de vanligste tumormutasjonene som driver motstand mot nåværende legemidler, og for å løse hjernemetastaser. Hos ALK-positive lungekreftpasienter har opptil 40 % hjernemetastaser.

SNDA er basert på data fra den viktige fase 3 CROWN-studien. Dette er en head-to-head studie som evaluerte effekt og sikkerhet av to ALK-målrettede kreftmedisiner, Lorbrena og Xalkori (krizotinib, krizotinib) i førstelinjebehandling av avansert ALK+NSCLC. Data viser at sammenlignet med Xalkori, reduserer Lorbrena-behandlingen risikoen for sykdomsprogresjon eller død med 72 % (HR=0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Biomarkørdrevne legemidler har forbedret prognosen til ALK-positive NSCLC-pasienter, men innovative behandlinger er fortsatt nødvendig for å forsinke sykdomsprogresjonen. Resultatene fra CROWN-studien viser at Lorbrena har potensial til å bli et førstelinjet behandlingsalternativ for å endre den kliniske praksisen til ALK-positiv NSCLC. Relevante data er publisert i det internasjonale medisinske tidsskriftet "New England Journal of Medicine" (NEJM). Se: Førstelinjelorlatinib eller krizotinib ved fremskreden ALK-positiv lungekreft.

Lungekreft er den viktigste årsaken til kreftrelaterte dødsfall over hele verden. NSCLC står for ca. 80-85 % av lungekreft. ALK-positive svulster står for ca 3-5% av NSCLC tilfeller. Før målrettet behandling og immunterapi ble lansert, var 5-års overlevelse for pasienter med avansert NSCLC bare 5 %.

Xalkori er verdens første ALK målrettet stoff lansert av Pfizer. Dette stoffet er den første generasjonen anaplastisk lymfom kinase (ALK) tyrosin kinase hemmere (TKI). Siden lanseringen i 2011 har det sterkt endret den avanserte fasen. Klinisk behandling av ALK+NSCLC-pasienter.

Lorbrena er tredjegenerasjons ALK-TKI, som ble godkjent av amerikanske FDA i november 2018 for behandling av ALK-positive metastatiske NSCLC-pasienter, spesifikt: (1) får førstegenerasjons ALK-hemmer Xalkori og minst én annen ALK-hemmer (2) Andregenerasjons ALK-hemmer alektinib (merkenavn: Alecensa, Novartis) eller certinib (merkenavn: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) førstelinjebehandling av metastatisk sykdom Hos pasienter.

Basert på tumorremisjonsraten og varigheten av remisjon, oppnådde Lorbrena akselerert FDA-godkjenning for de ovennevnte indikasjonene. CROWN-studien er en bekreftende fase III-studie designet for å konvertere akselerert godkjenning til full godkjenning. Basert på de positive resultatene av CROWN-studien, vil disse dataene bli gjennomgått under det amerikanske FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) pilotprosjektet og vil bli delt med andre reguleringsorganer for å støtte full godkjenning og søke om godkjenning av Lorbrenas førstelinjebehandling. Indikasjoner: Yu behandler pasienter med ALK-positiv metastatisk NSCLC som ikke tidligere har fått behandling.

Chris Boshoff, M.D., Chief Development Officer, Oncology, Pfizer Global Product Development, sa: "Den amerikanske FDA har besluttet å evaluere Lorbrena sNDA under sin innovasjon gjennomgangsprosessen. Hensikten er å akselerere lanseringen av potensielt livsendrende stoffer. Denne beslutningen fremhever CROWN-studiedataene Betydningen av Lorbrena og den potensielle virkningen av Lorbrena som førstelinjebehandling for pasienter med ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft. Vi ser frem til å jobbe med FDA for å gi pasientene denne behandlingen så snart som mulig."

CROWN er en global, randomisert, åpen, parallell, toarmet fase 3-studie som inkluderte 296 pasienter med ALK-positiv avansert NSCLC som ikke tidligere hadde fått behandling (naiv). I studien ble disse pasientene tilfeldig tildelt et 1:1-forhold for å få Lorbrena som monoterapi (n=149) eller Xalkori som monoterapi (n=147). Det primære endepunktet er progresjonsfri overlevelse (PFS) basert på blindet uavhengig sentral vurdering (BICR) vurdering. Sekundære endepunkter inkluderer PFS, total overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR), intrakraniell ORR og sikkerhet basert på vurderingen av utprøver.

Resultatene viste at i den forhåndsspesifiserte interimsanalysen nådde studien det primære endepunktet: i henhold til BICR-vurderingsresultatene, sammenlignet med Xalkori (krizotinib), hadde Lorbrena-behandlingen en statistisk signifikant og klinisk signifikant forbedring i PFS ( HR = 0,28; 95% KI: 0,19-0,41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Når det gjelder sekundære endepunkter, var OS-data ennå ikke modne på tidspunktet for den midlertidige analysen. Når det gjelder ORR, var Lorbrena-gruppen 76 % (95 % KI: 68-83) og Xalkori-gruppen var 58 % (95 % KI: 49-66). I tillegg, sammenlignet med Xalkori, viste Lorbrena forbedret intrakraniell aktivitet: 96 % (95 % KI: 91-98) av pasientene i Lorbrena-gruppen hadde ingen progresjon i sentralnervesystemet (CNS) ved 12 måneder, sammenlignet med 60 i Xalkori-gruppen % (95 %KI: 0,49-0,69). Hos pasienter med hjernemetastaser (n=30) var den intrakranielle ORR i Lorbrena-gruppen 82 % (95 %KI: 0,57-0,96; n=14), og Xalkori-gruppen var 23 % (95 %KI: 0,05-0,54, n =3) Den fullstendige intrakranielle responsraten (CRR) var henholdsvis 71 % og 8 %.

I denne studien inkluderte bivirkningene (AE) som forekom hos mer enn 20 % av pasientene i Lorbrena-gruppen hyperkolesterolemi (70 %), hypertriglyseridemi (64 %), ødem (55 %), og vektøkning ( 38 %), perifer nevropati (34 %), kognitiv funksjon (21 %) og diaré (21 %). 72 % av Lorbrena-gruppen og 56 % av Xalkori-gruppen hadde bivirkninger av grad 3 eller 4. De vanligste bivirkningene av grad 3 eller 4 i Lorbrena-gruppen var hypertriglyseridemi (20 %), vektøkning (17 %), hyperkolesterolemi (16 %) og hypertensjon (10 %). Bivirkninger som førte til permanent seponering forekom hos 7 % av pasientene i Lorbrena-gruppen og 9 % i Xalkori-gruppen.