Novartis første komplementfaktor B-hemmer LNP023 for å behandle paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) viser sterk effekt!

Novartis kunngjorde nylig nye data fra den kliniske fase II-studien (NCT03439839) av LNP023 for behandling av paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) på det online årlige møtet i European Association for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) i 2020. LNP023 er en første i klassen oral, potent, selektiv, komplementfaktor B (FB) -hemmer. PNH er en sjelden livstruende blodsykdom preget av komplement-drevet hemolyse, trombose og nedsatt benmargsfunksjon, noe som fører til svekkende symptomer, som alvorlig kan påvirke pasientens livskvalitet.

Resultatene som ble kunngjort på møtet viste at til tross for mottak av komplement C5-hemmer Soliris (eculizumab) -behandling, men fortsatt aktiv hemolyse, anemi og røde blodcelletransfusjoner hos PNH-pasienter, forbedret LNP023 som tilleggsbehandling til Soliris den hematologiske responsen og forbedret Opp hemoglobinnivået. Slutt å bruke Soliris og fortsett å bruke LNP023 som monoterapi, 7 av 10 pasienter opprettholdt hemoglobinnivå, biomarkører for sykdomsaktivitet forverret seg ikke, og det var ingen tegn eller symptomer på gjennombruddshemolyse.

Ospedale Moscati, den ledende etterforskeren av studien og professor og leder for avdelingen for hematologi og BMT ved Federico II-universitetet i Napoli, Italia, sa: “Denne studien viser at til tross for at de mottok standard medisiner mot komplement, var pasienter med PNH som fortsatt er anemisk og avhengig av blodtransfusjoner I Kina kan oral LNP023-behandling unngå blodtransfusjon og gi meningsfulle kliniske fordeler. Disse dataene viser tydelig at LNP023 kan kontrollere hemolysemekanismen til denne sykdommen og har potensial til å endre behandlingsmodus for PNH."

John Tsai, leder for Global Drug Development og Chief Medical Officer i Novartis, sa:" Disse fase II positive resultatene er lovende og legger til rette for videre evaluering av oral LNP023 som en potensiell monoterapi og standard for pleie av PNH. Vi vil fortsette å være her. Utvikle LNP023 i tre sykdommer, og utforsk anvendelsen i en rekke andre sykdommer relatert til komplementsystemet."

LNP023 kjemisk struktur (bildekilde: medchemexpress.com)

LNP023 er en førsteklasses, oral, potent, selektiv, komplementfaktor B (FB) -hemmer som kan binde human komplementfaktor B direkte, reversibelt og med høy affinitet. Komplementfaktor B er en del av komplementomgåelsen til det menneskelige immunforsvaret. For tiden er LNP023 i klinisk utvikling for behandling av PNH og en rekke nyresykdommer som er involvert i komplementsystemet og har alvorlige, ikke-oppfylte behov, inkludert IgA nefropati, komplement 3 glomerulopati (C3G), atypisk hemolytisk uremisk syndrom, membran nefropati .

I PNH virker LNP023 på oppstrøms C5-terminalveien, som ikke bare forhindrer intravaskulær hemolyse, men også forhindrer ekstravaskulær hemolyse. Ved å målrette den indre patofysiologien, kan LNP023 ha en terapeutisk fordel i forhold til dagens pleiestandard. For tiden gjennomfører Novartis også en annen fase II-studie (NCT03896152) for å evaluere LNP023 som monoterapi for PNH-pasienter som ikke har fått C5-hemmere (anti-C5-naiv), og planlegger å starte fase III senere i år. studien. I USA og EU fikk LNH023 Orphan Drug Designation (ODD) for behandling av PNH og C3G.

Komplement aktivering kaskade-PNH behandlingsmoduleringsmål (bilde fra litteratur: PMC6060635)

Fase II-studien (NCT03439839) kunngjort på dette møtet er en multisenter, åpen, sekvensiell 2-kohortforsøk, som tar sikte på å evaluere effekten av LNP023 på behandlingen av C5-komplementinhibitor Soliris (eculizumab), men fortsatt har aktiv hemolyse og behov Sikkerhet, effekt, toleranse og farmakokinetikk / farmakodynamikk hos PNH-pasienter med transfusjon av røde blodlegemer (kohort 1: n=10). Hovedformålet med studien var å evaluere effekten av å legge LNP023 til standardbehandling (Soliris) i den 13. uken på redusert hemolyse. I denne studien, etter 13 ukers behandling med LNP023, kan pasienter gå inn i en langvarig utvidelsesperiode for studien, som inkluderer muligheten for å modifisere eller stoppe Soliris-behandling basert på etterforskerens' s vurdering.

Dataene som ble offentliggjort på møtet viste at LNP023-behandling forbedret den hematologiske responsen og biomarkørene for sykdomsaktivitet hos PNH-pasienter som fremdeles var aktiv hemolyse til tross for at de fikk Soliris-behandling. Tilsetning av LNP023 til Soliris-behandling resulterte i en signifikant reduksjon i laktatdehydrogenase (LDH, en biomarkør for intravaskulær hemolyse) og en signifikant forbedring i hemoglobin (Hb).

Sammenlignet med baselineverdien av Soliris alene økte LNP023 Hb-nivåene med 2,87 g / dL (p< 0,001).="" med="" unntak="" av="" 2="" pasienter="" oppnådde="" de="" gjenværende="" pasientene="" (80%)="" hb-nivåer="" ≥12="" g="" dl="" uten="" blodtransfusjon.="" før="" lnp023-behandling="" trenger="" alle="" pasienter="" transfusjon="" av="" røde="">

Så langt, etter minst 6 måneders tilleggsbehandling med stabil LNP023, ifølge etterforskerens&# 39, har 7 pasienter (70%) sluttet å bruke Soliris og fortsetter å bruke LNP023 som en enkelt behandling. Det er viktig at hemoglobinnivået (Hb) hos alle pasienter som fikk LNP023 monoterapi forble uendret, biomarkørene for sykdomsaktivitet endret seg ikke, og det var ingen tegn eller symptomer på banebrytende hemolyse.

LNP023 viste også god sikkerhet og toleranse, uten alvorlige behandlingsrelaterte infeksjoner eller tromboemboliske hendelser. Etter skjæringsdatoen for de oppgitte dataene avbrøt en deltaker som hadde alvorlig lymfopeni i begynnelsen av studien behandlingen på grunn av en alvorlig bivirkning (AE) av lymfoproliferativ sykdom. De vanligste bivirkningene var hodepine, søvnløshet, rhinitt og rhinoré.