《Natur》: Den viktigste årsaken til t-celle-uttømming i car-t-terapi blir avslørt, noe som forventes å angripe solide svulster ytterligere

Siden fødselen har kimerisk antigenreseptor (CAR) T-celleterapi oppnådd stor suksess i behandlingen av blodkreft. Imidlertid er dens utvikling innen faste svulster begrenset på grunn av uttømming av T-celler. Men nå finner den siste forskningen fra forskere fra Stanford University School of Medicine at den funksjonelle defekten av c-Jun (et gen som øker uttrykket av protein relatert til T-celleaktivering) er den viktigste årsaken til utslipp av T-celler, og overlevelsen tiden for leukemi mus behandlet med modifiserte car-t celler er lengre enn den for konvensjonelle car-t celler. Dessuten kan overuttrykk av c-Jun i car-t celler også redusere tumorbelastningen og forlenge levetiden til osteosarkommus. Relevante artikler er publisert online på topp medisinsk tidsskrift Nature.

CAR-T-terapi gjennom genteknologi av pasienters egne immun-T-celler, sett inn den kimære antigenreseptoren (CAR) for å gjenkjenne kreftcelleantigen, slik at den har evnen til å angripe kreftceller, og deretter infusjon tilbake til pasientene for å generere immunrespons eliminere kreft. T-uttømming refererer til det faktum at CAR-T-celler i tumormikro-miljø vil bli reagerende, hemme flere og flere reseptorer og miste sin effektive funksjon under stimulering av vedvarende antigener. Imidlertid er nøkkelmekanismen for T-cellefeil fremdeles ukjent. Hva er effekten av uttømming av T-celler på kroppen? Er det mulig å undertrykke denne uttømming?

Molekylære markører for uttømming av T-celler

Med disse spørsmålene i bakhodet utforsker forskere en teknologi som kalles ATAC SEQ som kan kartlegge områder av genomet der reguleringskretser er overuttrykt eller underuttrykt. Når du bruker denne teknologien for å sammenligne og analysere genomene til sunne mus og T-celledeplusjonsmus, er det sikkert at det er signifikante forskjeller i noen genuttrykksmønstre: utmattede T-celler viser ubalansen i T-celle-ekspresjonsaktivitet. Den viktigste årsaken til dette fenomenet er at hovedgenet som regulerer proteinnivået til celler fører til at proteinet øker hemmer dets aktivitet, som er c-juni.

Når forskere over uttrykte genet for å modifisere CAR-T-celler for å gjenopprette balanse, fant de ut at selv under normale forhold kunne disse cellene forbli aktive og spre seg i laboratoriet. Overlevelsestiden for leukemimusene behandlet med modifiserte CAR-T-celler var lengre enn for leukemimusene behandlet med konvensjonelle car-t-celler. Det ble funnet at car-t-celler som uttrykker c-Jun, også kunne redusere tumorbelastningen og forlenge levetiden til osteosarkommus.

Overekspresjon av c-Jun forbedrer funksjonen til mislykkede CAR T-celler.

Denne studien avdekket hovedårsaken til uttømming av T-celler i car-t-celleterapi, ga et teoretisk grunnlag for forbedring av terapien, og utforsket videre potensialet til car-t-celler i solide svulster. Studien ble utført på mus med menneskelig leukemi og benkreftceller. Forskerne planlegger å starte kliniske studier på leukemipasienter i løpet av de neste 18 månedene, og til slutt utvide omfanget av forsøket til solid kreft, la oss vente til de gode nyhetene.