Nature Sub-Journal: PI3K-hemmere er i ferd med å innlede et stort utbrudd

Fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) er mye overaktivert ved kreft og immunforstyrrelser, noe som får folk til å vie seg til utviklingen av terapeutiske PI3K-hemmere. Selv om det er problemer som dårlig stofftoleranse og medikamentresistens, har noen PI3K-hemmere blitt godkjent for markedsføring, og dusinvis av subtype selektive og individuelle pan-PI3K-hemmere er i det kliniske utviklingsstadiet. Det er forventet at det kommer flere i fremtiden. Flere PI3K -hemmere ble lansert. Vi spår at feltet PI3K -hemmere er i ferd med å innlede en stor eksplosjon, og det forventes at blockbuster -medisiner vil bli lansert på markedet.

The Nature sub-Journal publiserte en anmeldelse av PI3K-hemmerforskning, samlet viktige funn i klinisk forskning for å fremme videre anvendelse av PI3Kα- og PI3Kδ-hemmere, og oppsummerte lærdomene og fremtidige muligheter på dette feltet. I tillegg til å målrette mot kreftceller, viser nye bevis potensialet til PI3K -hemmere i immunterapi mot kreft. Denne artikkelen gjennomgår viktige funn i klinisk forskning for å fremme videre anvendelse av PI3Kα- og PI3Kδ -hemmere, og oppsummerer leksjonene og fremtidige muligheter på dette feltet.

Fosfatidylinositid 3-kinaser (PI3K) er en intracellulær fosfatidylinositolkinase som har fosfatidylinositolkinaseaktivitet samt serin/treonin (Ser/Thr) kinaseaktivitet.

PI3K kan deles inn i tre kategorier, hvorav den mest studerte er I -typen PI3K. Denne typen PI3K er en heterodimer som består av en regulatorisk underenhet p85 og en katalytisk underenhet p110 (kodet av PIK3CA -genet). Det er fire typer katalytiske underenheter: α, β, δ og γ. Blant dem tilsvarer α, β og δ p85α, p85β eller p55 regulatoriske underenheter; og γ tilsvarer p101 og p84/87 regulatoriske underenheter. Den regulatoriske underenheten har SH2 -domenet, som kan gjenkjenne det intracellulære kinasedomenet til RTK og utløse aktiveringen av den katalytiske underenheten p110.

I in vitro- og xenograft-tumormodellstudier er det funnet at PI3K-hemmere har en anti-proliferativ effekt på kreftceller, i stedet for cytotoksisitet; Imidlertid kan det ikke utelukkes at PI3K -hemmere kan påvirke tumorceller og tumorstroma, angiogenese og immunsystemet. Den kombinerte effekten forårsaker død av kreftceller.

Nye bevis viser at PI3K -hemmere ikke krever kontinuerlig administrering. Intermitterende administrering tolereres ikke bare bedre, men kan også være mer effektiv som en kreftbekjempende metode.

Toleransen til PI3K -hemmere er fortsatt et problem. Bivirkninger inkluderer hyperglykemi, diaré, immunrelatert toksisitet og infeksjon. Forbedring av selektiviteten til PI3K -isomerer vil være nøkkelen til videre utvikling av slike hemmere.

For PI3Kα -hemmere vil en sentral utvikling være bestemmelsen av mer tolererte legemiddeldoser basert på kombinasjonsterapi for å øke følsomheten til brystkreft.

Den biologiske funksjonen til PI3Kδ er mer komplisert enn forventet. Inhibering av PI3Kδ in vivo mens du observerer fenomenet immunaktivering og immunsuppresjon, noe som utgjør utfordringer for langsiktig hemming av PI3Kδ for å behandle betennelse og autoimmune sykdommer. For tiden er det ikke helt klart om disse bivirkningene er forårsaket av forbindelser som hemmer andre PI3K -undertyper som PI3Kγ.

For tiden brukes PI3Kδ-hemmere hovedsakelig til behandling av ulike kreftformer, inkludert B-celle-maligniteter og solide svulster. Funksjonen til PI3Kδ i B-celle-maligniteter er bekreftet, men på grunn av toksisiteten er PI3Kδ-hemmere plassert som et behandlingsalternativ for andre nye legemidler og/eller kjemoterapisvikt.

Et spennende studieresultat hos CLL -pasienter er at behandlingsavbrudd forårsaket av bivirkninger ikke hadde en negativ innvirkning på den kliniske effekten, og faktisk forbedret total overlevelse. Vi spekulerer i at i det minste noen bivirkninger er tegn på induserende vertsimmunrespons, som kan brukes som antitumorimmuneffekter.