Mercks/Bayers første sGC-sentralstimulerende vericiguat fikk prioritert gjennomgang av den amerikanske FDA!

Merck & Co kunngjorde nylig at US Food and Drug Administration (FDA) har akseptert vericiguats nye legemiddelsøknad (NDA) og gitt prioritert gjennomgang. NDA søker å godkjenne vericiguat i kombinasjon med andre hjertesvikt medisiner for symptomatiske kronisk hjertesvikt pasienter med redusert ejeksjon brøkdel (HFrEF) for å redusere risikoen for kardiovaskulær død og hjertesvikt sykehusinnleggelse etter forverre hjertesvikt hendelser. FDA har utpekt reseptnarkotikabrukergebyrloven (PDUFA) måldatoen som 20. I begynnelsen av juni i år sendte Bayer inn vericiguat-oppføringssøknader i EU og Japan.

Vericiguat ble utviklet i fellesskap av Merck og Bayer. De to partene nådde et globalt samarbeid i oktober 2014 for å utvikle sGC-regulatorer. Vericiguat er en oral, en gang daglig, førsteklasses stimulator av oppløselig guanylat cyklass (sGC). Selv om sGC er viktig for funksjonen av blodkar og hjerte, hos pasienter med hjertesvikt, på grunn av nedsatt tilgjengelighet av nitrogenoksid (NO), fører utilstrekkelig sGC-stimulering til hjerte- og karfunksjon. Ved behandling av hjertesvikt er vericiguat en banebrytende sGC-stimulator i avansert klinisk utvikling.

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) var tidligere kjent som systolisk hjertesvikt, som er preget av nedsatt evne i hjertet til å kaste ut blod tilstrekkelig under systole. Omtrent 40-50% av pasientene med hjertesvikt har HFrEF. Hvert år vil ca. 30% av pasientene med symptomatisk kronisk hjertesvikt oppleve en forverring av tilstanden, som er preget av progressive symptomer og / eller nylige hjertesvikthendelser. Omtrent halvparten av pasientene med forverret kronisk HFrEF er innlagt på sykehus innen 30 dager etter at tilstanden forverres, og det er anslått at en femtedel av pasientene med kronisk HFrEF forverring vil dø innen to år.

vericiguat molekylær struktur formel (Bildekilde: medchemexpress.com)

Denne applikasjonen er basert på de positive resultatene av fase III VICTORIA-studien. Forskningsresultatene ble annonsert på American College of Cardiology Annual Scientific Meeting / World Congress of Cardiology (ACC.20/ WCC Virtual) virtuelt møte som ble avholdt i mars i år, og publisert i det øverste internasjonale medisinske tidsskriftet "New England Journal of Medicine" ( NEJM). Artikkeltittelen er: Vericiguat hos pasienter med hjertesvikt og redusert utstøtingsfraksjon.

Det er verdt å nevne at VICTORIA er den første moderne utfallsstudien spesielt rettet mot symptomatiske kroniske hjertesviktpasienter (ejeksjonsfraksjon<45%) after="" experiencing="" worsening="" events.="" the="" data="" showed="" that="" when="" used="" in="" combination="" with="" available="" heart="" failure="" medications,="" a="" daily="" dose="" of="" vericiguat="" at="" a="" dose="" of="" 10="" mg="" once="" daily="" significantly="" reduced="" the="" relative="" risk="" of="" composite="" endpoints="" of="" heart="" failure="" hospitalization="" and="" cardiovascular="" death="" after="" a="" worsening="" event="" compared="" to="" placebo="" (p="0.019)," the="" absolute="" risk="" is="" reduced="" by="" 4.2/100="" patient="">

For mange pasienter med hjertesvikt kan forverrede hendelser føre til forverring av tilstanden og dårlig prognose. Dessverre dør ca 50% av pasientene innen 5 år etter diagnose. VICTORIA-studien er den første positive moderne utfallsstudien som spesifikt retter seg mot en populasjon av pasienter med kronisk hjertesvikt som tidligere har opplevd forverrede hjertesvikthendelser, redusert ejeksjonsfraksjon og symptomer. Forskningsfunnene har åpnet opp nye muligheter for behandling av kronisk hjertesvikt.

Dr. Roy Baynes, Senior Vice President og leder for global klinisk utvikling, Chief Medical Officer, Merck Research Laboratory, sa: "Denne søknaden er basert på Mercks forpliktelse til kardiovaskulær sykdom pasienter og fremme av kardiovaskulær forskning for å møte den langsiktige arven av udekkede medisinske behov ovenfor. Vi ser frem til å samarbeide med den amerikanske FDA for å gjennomgå vericiguats nye narkotikaapplikasjoner.»

VICTORIA er en randomisert, placebokontrollert, parallellgruppe, multisenter, dobbeltblind fase III-studie utført i mer enn 600 kliniske sentre i 42 land rundt om i verden. Totalt 5050 pasienter som har opplevd forverrede hjertesvikthendelser og ejeksjonsfraksjoner ble inkludert Mindre enn 45 % av pasientene med symptomatisk kronisk hjertesvikt. I studien ble pasientene tilfeldig tildelt vericiguat (titrert til 10 mg, n=2526) eller placebo (n=2524) én gang daglig, mens de fikk tilgjengelige hjertefeilmedisiner. Det primære endepunktet var en sammensetning av kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt. Sammenlignet med nylige hjertesviktprognosestudier er den årlige placebohendelsesraten for det primære endepunktet mer enn 2 ganger høyere, og grunnlinjenivået av kliniske markører for sykdomsprognose (NT-proBNP) er 2 ganger høyere, noe som gjør disse pasientene mer utsatt for sykehusinnleggelse eller høyt dødsnivå.

Resultatene viste at studien nådde det primære effektendepunktet: når den brukes i kombinasjon med tilgjengelige hjertesviktmedisiner, en dose på 10 mg en gang daglig med vericiguat reduserte den kombinerte risikoen for hjertesvikt sykehusinnleggelse og kardiovaskulær død etter en forverret hendelse med 10 % sammenlignet med placebo (Relativ risikoreduksjon: HR=0,90, 95 %KI: 0,82-0,98, p=0,019); absolutt risikoreduksjon [ARR]: 4,2/100 pasientår).

Denne effekten var konsistent i de fleste forhåndsspesifiserte undergrupper, inkludert pasienter som fikk eller ikke fikk Entresto (sakubitril/valsartan, valsartan). Baseline NT-proBNP nivå og alder er relatert til behandlingseffekt. I denne studien indikerte dataene at de fleste pasienter med NT-proBNP i det nedre kvartilområdet og pasienter under 75 år kan ha større nytte.

I NT-proBNP-analysen ved baseline ble pasientene delt inn i 4 kvartiler. Den totale behandlingsfordelen drives av pasienter i de nedre 3 kvartilene, hvor den relative risikoreduksjonen for det primære sammensatte endepunktet er mellom 18-27 %.

I studien ble vericiguat godt tolerert og i samsvar med sikkerhetsprofilen observert i den forrige vericiguatstudien. Den totale forekomsten av alvorlige bivirkninger i vericiguatgruppen og placebogruppen var lik (32,8 % vs. 34,8 %), og vericiguatgruppen var symptomatisk lavt Blodtrykk (9,1 % vs. 7,9 %) og synkope (4,0 % vs. 3,5 %) var mer vanlig enn placebogruppen, men forskjellen var ikke statistisk signifikant.