Hvordan redde den kaotiske biologiske klokken? Forskere identifiserer potensielle legemidler

Internasjonale flyreiser som krysser tidssoner krever oppgaven med å utføre nattkamper, og engstelige nyheter dukker opp på telefonen før sengetid ... Det er for mange grunner i livet til å holde folk oppe om natten. Søvnen kan ikke sovne, den våkne kan ikke våkne opp, den kaotiske circadian klokken er ikke bare utmattende, men kan også påvirke mange aspekter som metabolisme og immunitet, som lett kan forårsake negative konsekvenser som depresjon, fedme eller diabetes.

Melatonin utskilt av hjernen er et hormon nært knyttet til døgnrytmen. Under normale omstendigheter, som natten kommer, på grunn av oppfatningen av lyse og mørke endringer i miljøet og biologiske rytmer i kroppen, vil sekresjonen av melatonin i hjernen gradvis øke, aktivere melatoninreseptorene i hypothalamus, slik at den fysiologiske funksjonen og atferden og synkroniserte lys og mørke endringer hjelper oss å sovne.

På grunn av dette, melatonin reseptorer anses av forskere som viktige mål for å regulere døgnrytme. Forskere håper å utvikle legemidler som følsomt og spesifikt virker på melatoninreseptorer for å "korrigere kroppsklokken" for pasienter med søvnforstyrrelser.

Nylig har en ny studie publisert av det øverste akademiske tidsskriftet Nature tatt oss et stort skritt mot dette målet. Forskerne brukte datamaskinen virtuell screening teknologi for å velge den første batch av aktive forbindelser som kan binde til melatonin reseptor MT1 med høy selektivitet fra et stort bibliotek av forbindelser for å simulere eller oppveie effekten av naturlig melatonin. Etter foreløpig testing av "jetlag" dyremodellen, var de i stand til å veksle om den circadian klokken av mus.

Våren i fjor publiserte "Nature" to artikler samtidig, og avslørte for første gang den tredimensjonale strukturen til to menneskelige melatoninreseptorer MT1 og MT2. Denne informasjonen la et viktig grunnlag for den påfølgende utformingen av legemiddelmolekyler.

I denne studien, ved hjelp av den tredimensjonale strukturen av melatonin reseptor MT1 som en "mal", Professor Brian Schoichet, en farmasøytisk kjemiker ved University of California, San Francisco (UCSF), og kolleger brukte virtuelle molekyler til dock forutsi bindingen av små molekyler til reseptorer Conformation, fra et bibliotek med mer enn 150 millioner "on-demand" forbindelser, utvalgte ligand molekyler med ny struktur som kan binde seg til MT1.

Deretter syntetiserte forskerne 38 av disse kandidatene med høye prediktive resultater for testing. Forskerteamet ledet av professor Bryan Roth ved University of North Carolina ved Chapel Hill (UNC) analyserte farmakologi og narkotikalignende egenskaper, og fant til slutt ut at to av de nye molekylene som ikke har blitt sett i naturen tidligere, kan samhandle med mennesker. Eller musens MT1 reseptor binder seg med høy affinitet og produserer en cellulær respons motsatt av melatonin.

Professor Margarita L. Dubocovich ved University of Buffalo og kolleger gjennomførte deretter eksperimenter hos mus for å teste effekten av de to nye molekylene på å regulere døgnrytmen. Forskerne justerte de lyse og mørke syklusene i miljøet for å gjøre "natten" plutselig avansere, og musene var i en tilstand som ligner på menneskelig jetlag. På denne tiden fant de ut at disse nye forbindelsene kunne tillate "jet lag" mus å bruke lengre tid sakte tilpasse seg den nye lyssyklusen.

Overraskende, da musene ble holdt i konstant mørke, kunne disse to molekylene etterligne melatonin, og hjelpe musene til å "tilbakestille" den biologiske klokken uten lyssignaler. Professor Dubocovich forklarte: "For folk som ikke føler den naturlige vekslingen av lys og skygge, for eksempel blinde mennesker, skiftarbeidere eller personer som arbeider i spesielle miljøer som ubåter og polarområder, kan dette hjelpe dem med å gjenopprette rytmen 24 timer i døgnet.

Forskere vil fortsette å identifisere mer potensielle legemiddelmolekyler og forstå hvordan de virker på melatoninreseptorer og regulerer circadian klokken, slik at vi har flere alternativer for å unngå problemene forårsaket av døgnrytmeforstyrrelser.