US FDA ga Mercks HIF-2α-hemmer MK-6482 gjennombrudd medikamentkompetanse: behandling av sjelden nyrekreft!

Merck& Co kunngjorde nylig at den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har gitt den hypoksi-indusible faktor-2α (HIF-2α) -inhibitoren MK-6482 gjennombruddmedisinsk betegnelse (BTD), som er Merck& Co. Oncology En ny medikamentkandidat i rørledningen for behandling av pasienter med klar celle nyrecellekarsinom (ccRCC) assosiert med Hippel-Lindau syndrom (Von Hippel-Lindau sykdom, VHL syndrom, VHL sykdom). I tillegg ga FDA også MK-6482 Orphan Drug Designation (ODD) for behandling av VHL-sykdom. Det er verdt å nevne at VHL-biologiforskningen som førte til oppdagelsen av HIF-2α vant Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 2019.

BTD er en ny legemiddelgjennomgangskanal opprettet av FDA i 2012 for å fremskynde utviklingen og gjennomgangen av behandlingen av alvorlige eller livstruende sykdommer, og det er foreløpige kliniske bevis for at stoffet kan forbedre tilstanden til sykdommen betydelig sammenlignet med eksisterende terapeutiske medisiner. Ny medisin. Medikamenter fra BTD kan få nærmere veiledning, inkludert FDA-tjenestemenn på høyt nivå under utviklingsprosessen for å sikre at pasienter får nye behandlingsalternativer på kortest tid.

Orphan Drug refererer til medisiner som brukes til forebygging, behandling og diagnose av sjeldne sykdommer, og sjeldne sykdommer er den generelle betegnelsen for en klasse sykdommer med ekstremt lav forekomst, også kjent som" foreldreløse sykdommer." I USA refererer sjeldne sykdommer til sykdommer med færre enn 200 000 pasienter. Insentiver for utvikling av medisiner med sjeldne sykdommer inkluderer ulike insentiver til klinisk utvikling, for eksempel skattekreditt relatert til kostnader for kliniske studier, FDA-reduksjon av brukeravgift og kliniske studier. FDA' s bistand i prøveutformingen og den 7-årige eksklusivperioden på markedet for de godkjente indikasjonene etter at stoffet er markedsført.

Denne BTD- og ODD-kvalifiseringen er basert på resultatene fra en fase II klinisk studie (NCT03401788) som evaluerer MK-6482 i behandlingen av VHL-relaterte ccRCC pasienter. Dataene som ble utgitt for første gang på ASCOs årsmøte i 2020, viste at MK-6482 monoterapi viste varig remisjon, og den bekreftede objektive svarprosenten (ORR) var 27,9% (17/61; 95% CI: 17.1-40.8), median Varigheten av remisjon (DOR) er ikke nådd (område: 9,1-39,0 uker).

VHL-syndrom er en sjelden genetisk sykdom som rammer flere organer. Det setter pasienter i fare for flere kreftformer, inkludert nyrecellekarsinom. Kreft er fortsatt en av de viktigste dødsårsakene hos pasienter med VHL-syndrom. Det er foreløpig ingen godkjent systemisk behandlingsplan, så det er et presserende behov for nye behandlingsalternativer. Resultatene fra den nevnte fase II-studien gir bevis på de potensielle fordelene med MK-6482 og støtter videre forskning på hvordan denne HIF-2α-hemmeren kan ha en meningsfull effekt på disse pasientene.

Dr. Scot Ebbinghaus, visepresident for klinisk forskning ved Merck Research Laboratories, sa: “Mercks mangfoldige og omfattende onkologiproduktlinje er opptatt av å tilby innovative nye behandlingsformer for pasienter med behov. FDA gir disse kvalifikasjonene til MK-6482-støtte. Legemidlet har potensial til å målrette HIF-2α hos visse pasienter med VHL-sykdom. Disse pasientene har for øyeblikket begrensede behandlingsalternativer og risikerer godartede svulster og en rekke kreftformer, inkludert nyrecellekarsinom."

MK-6482 (Bildekilde: medchemexpress.com)

VHL-syndrom er en sjelden genetisk sykdom som rammer en av 36 000 mennesker (200 000 tilfeller over hele verden, 10 000 tilfeller i USA alene). Pasienter med VHL-syndrom risikerer å utvikle godartede vaskulære svulster og en rekke kreftformer inkludert RCC. RCC forekommer hos opptil 60% av pasienter med VHL-syndrom, som er den viktigste dødsårsaken hos pasienter med VHL-syndrom.

Nyrecellekarsinom (RCC) er for tiden den vanligste typen av nyrekreft. Omtrent 9 av 10 tilfeller av nyrekreft er RCC, og omtrent 7 av 10 tilfeller av RCC er klarcellekarsinom (ccRCC). Det anslås at det var omtrent 403 000 tilfeller av nyrkreft diagnostisert globalt i 2018, og at cirka 175 000 mennesker døde av sykdommen. Det anslås at i USA alene vil det være nesten 74 000 nye bekreftede tilfeller av nyrekreft og nesten 15 000 dødsfall av sykdommen innen 2020.

VHL-genet er et viktig tumorundertrykkende gen, og mutasjonen ble først oppdaget hos pasienter med VHL-syndrom. VHL-protein er et tumorundertrykkende protein, og inaktivering av det kan unormalt aktivere det hypoksi-indusible faktor-2a (HIF-2α) proteinet hos tumor pasienter. Denne inaktivering av VHL-tumorundertrykkende protein blir observert i mer enn 90% av ccRCC-svulster, noe som forårsaker akkumulering og aktivering av Hypoxia-inducerbar faktor (HIF) -protein i kreftceller, som falsk signaliserer hypoksi, som aktiverer blodkar og danner tumorvekst.

MK-6482 (tidligere kjent som PT2977) er en forskningsaktiv, ny, potent og selektiv oral HIF-2α-hemmer, målrettet å hemme HIF-2α, blokkere cellevekst, spredning og forhindre unormal dannelse av blodkar. MK-6482 ble utviklet av Petolon Therapeutics, og Merck kjøpte Petolon Therapeutics i mai 2019 med en forskuddsbetaling på 1,05 milliarder dollar og en milepælbetaling på 1,15 milliarder dollar.

For tiden evalueres MK-6482 i flere kliniske studier. I tillegg til fase II-studien for behandling av VHL-relatert ccRCC (NCT03401788), inkluderer den kliniske utviklingsplanen til MK-6482 også en fase III-studie for behandling av avansert RCC (MK-6482-005; NCT04195750), behandling av avanserte solide svulster inkludert avansert eskalering av I / fase II-dose og doseutvidelsesforsøk (NCT02974738).