CStone's Gavreto (pralsetinib) ny indikasjon søknad er inkludert i prioritetsgjennomgangen: behandling av skjoldbruskkreft!

CStone Pharmaceuticals kunngjorde nylig at søknaden om utvidede indikasjoner på den selektive RET-hemmeren Gavreto (pralsetinib) har blitt akseptert av National Medical Products Administration (NMPA) og inkludert i prioritetsgjennomgangen. De utvidede indikasjonene inkluderer: ( 1) Avansert eller metastatisk transfeksjonsrearrangement (RET) genmutasjon medullært skjoldbruskkarsinom (MTC) som krever systemisk behandling; (2) Avansert eller metastatisk medullært skjoldbruskkarsinom (MTC) som krever systemisk behandling og er ildfast mot radioaktivt jod (hvis radioaktivt jod er hensiktsmessig) Seksuell RET fusjonspositiv skjoldbruskkreft (TC).

I mars i år godkjente NMPA pralsetinib å bli markedsført under handelsnavnet Gavreto for behandling av lokalt avanserte eller metastatiske ikke-småcellede lungekreft (NSCLC) voksne pasienter med RET genfusjon-positiv som tidligere har fått platinaholdig kjemoterapi . Det er verdt å nevne at Gavreto er Kinas første godkjente selektive RET-hemmer.

Aksepten av Gavretos utvidede indikasjoner er basert på en global fase I/II ARROW klinisk studie, som tar sikte på å evaluere pratinib i RET fusjonspositiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), skjoldbruskkreft og andre RET-mutasjoner Sikkerhet, tolerabilitet og effekt hos pasienter med avanserte faste svulster.

I september 2020, på den virtuelle konferansen til European Society of Medical Oncology (ESMO), ble PIL-studien av RET-mutante MTC-pasienter kunngjort. Resultatene fra og med dataavskjæringsdatoen 13. februar 2020 viser at pratinib har potent og langvarig anti-tumoraktivitet hos pasienter som får en uvurderlig startdose på 400 mg én gang daglig. Blant 53 pasienter som tidligere hadde fått cabozantinib eller vandetanib, var den objektive responsraten (ORR) 60% (95%KI: 46%-74%), og ett tilfelle av remisjon er ennå ikke bekreftet , Median responsvarighet (DOR) er ikke nådd (95% KI: ikke evaluerbar). Hos 19 pasienter uten systemisk behandling var den bekreftede ORR 74 % (95 %KI: 49 %-91 %), og median DOR var ikke nådd (95 %KI: 7 måneder uten evaluerbar). Blant de 438 tumorpasientene med RET-mutasjoner i ARROW-studien var de vanligste behandlingsrelaterte bivirkningene (≥15 %) rapportert av forskerne var forhøyet aspartataminotransferase, anemi, forhøyet alaninaminotransferase, hypertensjon, forstoppelse, redusert antall hvite blodlegemer, nøytropeni, redusert nøytrofiltall og hyperfosfatemi.

Praalsetinib er en oral, potent og selektiv RET-hemmer utviklet av Blueprint Medicines, en partner av CStone Pharmaceuticals. I juni 2018 inngikk CStone Pharmaceuticals og Blueprint Medicines en eksklusiv samarbeids- og lisensavtale for å oppnå de eksklusive utviklings- og kommersialiseringsrettighetene til platinib i Stor-Kina, inkludert Fastlands-Kina, Hong Kong, Macau og Taiwan.

Det er verdt å nevne at Roche og Blueprint Medicines i juli 2020 signerte en lisens- og samarbeidsavtale, og fikk samarbeidet om å utvikle og kommersialisere den muntlige RET-hemmeren pratinib utenfor USA (unntatt Stor-Kina). Eksklusive rettigheter. I USA fikk Genentech, et datterselskap av Roche, de felles kommersialiseringsrettighetene til platinib og delte fortjeneste likt.

Pratinibs engelske handelsnavn er Gavreto. Det var den første som fikk FDA-godkjenning for behandling av lungekreft i september 2020, og den ble godkjent av FDA for behandling av skjoldbruskkjertelkreft i desember 2020. I USA er stoffet egnet for behandling av: (1) voksne pasienter med metastatisk RET-fusjonspositiv ikke-småcellet lungekreft bekreftet av FDA-godkjente testmetoder; (2) avanserte eller metastatiske RET-pasienter 12 år og eldre som krever systemisk behandling Voksne og pediatriske pasienter med mutant medullær skjoldbruskkreft; (3) Voksne og pediatriske pasienter med avansert eller metastatisk RET fusjonspositiv skjoldbruskkreft som krever systemisk behandling og er ildfaste mot radioiodin (hvis aktuelt).

Pralsetinibs molekylære struktur (bildekilde: aobious.com)

RET-aktiverte fusjoner og mutasjoner er viktige sykdomsdrivere for mange krefttyper, inkludert NSCLC og MTC. RET-fusjon involverer ca. 1-2% av NSCLC-pasienter, ca. 10-20% av pasientene med papillær skjoldbruskkarsinom (PTC), og RET-mutasjoner involverer omtrent 90% av pasientene med avansert MTC. I tillegg er det også observert lavfrekvente RET-endringer ved kolorektal kreft, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen og andre kreftformer, og RET-fusjon er også observert hos pasienter med legemiddelresistent, EGFR-mutert NSCLC.

Praalsetinib ble designet av forskningsteamet til Blueprint Medicines basert på det proprietære sammensatte biblioteket. I prekliniske studier har pralsetinib alltid vist sub-nanomolartipper mot de vanligste RET-genfusjonene, aktivere mutasjoner og legemiddelresistente mutasjoner. I tillegg er selektiviteten til pralsetinib for RET betydelig forbedret sammenlignet med godkjente multikinasehemmere. Blant dem er effektiviteten av pralsetinib mer enn 90 ganger høyere enn for VEGFR2. Ved å hemme primære og sekundære mutasjoner forventes pralsetinib å overvinne og forhindre forekomst av klinisk legemiddelresistens. Denne behandlingsmetoden forventes å oppnå langvarig klinisk remisjon hos pasienter med ulike RET-varianter, og har god sikkerhet.

Retevmo-selpercatinib molekylær struktur (bildekilde medchemexpress.cn)

Det er verdt å nevne at Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) er den første godkjente RET-hemmeren. Legemidlet ble utviklet av Loxo Oncology, et onkologiselskap under Eli Lilly og ble godkjent av us FDA i mai 2020. Det brukes til å behandle pasienter med 3 typer svulster med genetiske endringer (mutasjoner eller fusjoner) i RET-genet: ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) , Medullary Thyroid Cancer (MTC), andre typer skjoldbruskkreft.

Når det gjelder medisinering, tas Retevmo oralt to ganger om dagen, med eller uten mat. Retevmo er det første terapeutiske legemidlet som er godkjent spesielt for kreftpasienter som bærer RET-genendringer. Legemidlet er egnet for behandling av: (1) Voksne pasienter med avansert eller metastatisk NSCLC; (2) Pasienter med avansert eller metastatisk MTC som er eldre enn 12 år og trenger systemisk behandling; (3) Er eldre enn 12 år og krever systemisk behandling og er radioaktive Pasienter med avansert RET fusjonspositiv skjoldbruskkreft som har sluttet å reagere på jodbehandling eller ikke er egnet for radioaktiv jodbehandling. Det er spesielt verdt å nevne at opptil 50% av RET-fusjonspositive NSCLC-pasienter kan ha tumorhjernemetastaser. Blant pasienter med baseline hjernemetastaser har Retevmo vist en sterk effekt, med intrakraniell remisjon (CNS-ORR) så høyt som 91% (n = 10/11).