AstraZenecas andre generasjon PARP-hemmer AZD5305 brukes for klinisk bruk

6. juli viste CDEs offisielle nettsted at den kliniske anvendelsen av AstraZeneca' s andre generasjons PARP (svært selektive PARP1) hemmer AZD5305 har blitt akseptert av State Food and Drug Administration.

Siden olaparib ble godkjent for BRCA-mutert (BRCAm) eggstokkreft i 2014, har en rekke PARP-hemmere blitt utviklet og har oppnådd stor suksess. Imidlertid begrenser bivirkningene av stoffene deres evne til å brukes i kombinasjon med cellegiftmedisiner.

De fleste av første generasjons PARP-hemmere ble utviklet og optimalisert før konseptet med PARP1-DNA-fangst ble oppdaget, som er mekanismen som PARP-hemmere utøver en syntetisk dødelig effekt på BRCAm-celler. I tillegg, siden førstegenerasjons PARP-hemmere ikke er selektivt optimalisert i PARP-familien, kan dette føre til uønskede bivirkninger, inkludert intestinal toksisitet forårsaket av tankyrasehemming eller hematologisk toksisitet forårsaket av PARP2-hemming.

Derfor begynte forskere å lete etter de beste i sin klasse andre generasjons PARP-hemmere, det vil si at de blant de andre 16 medlemmene i PARP-familien er svært selektive for PARP1 og er også svært effektive PARP1-DNA-feller.

Aminosyresekvensene til PARP1 og PARP2 er svært like, og de fleste restene rundt nikotinamidbindingsstedet er de samme. Imidlertid er det noen viktige restforskjeller i spiralområdet som en modulator for nikotinamidbindingslommen. Basert på dette oppnådde AstraZeneca blyforbindelsen AZ4554, og oppnådde kandidatmedisinen AZD5305 gjennom strukturell optimalisering.

På årsmøtet i AACR i 2021 kunngjorde AstraZeneca de prekliniske dataene til AZD5305. AZD5305 enkeltmiddel viste svært effektiv og vedvarende antitumoraktivitet i utvalgte BRCAm xenograft- og PDX in vivo-modeller.