Amgen Sotorasib har sterk effekt ved behandling av KRAS G12C mutert lungekreft (NSCLC)

Amgen kunngjorde nylig resultatene av CodeBreaK 100 klinisk studie fase 2 ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) kohort på 21st World Lung Cancer Conference (WCLC) online konferanse arrangert av International Association for the Study of Lung Cancer. Totalt 126 pasienter med avansert NSCLC med KRAS G12C mutasjon ble inkludert i denne kohorten. Før studien utviklet 81 % av pasientene seg etter å ha fått platinabasert kjemoterapi og PD-1/L1 immunterapi, og de resterende pasientene utviklet seg etter å ha fått en av behandlingene. I denne studien tok pasientene sotorasib oralt, 960 mg en gang daglig.

Sotorasib er en KRASG12C-hemmer som for tiden er under vurdering i USA og Europa for behandling av tidligere behandlede voksne pasienter med KRAS G12C mutasjon, lokalavansert eller metastatisk NSCLC. Resultatene som ble kunngjort på dette møtet er fra den første fullførte viktige fase 2-studien av KRASG12C-hemmere i behandlingen av NSCLC, med en median oppfølgingstid på mer enn ett år (data cut-off dato er 1 desember 2020, median oppfølgingstid 12,2 måneder).

Data viser at hos avanserte NSCLC-pasienter med KRAS G12C-mutasjon som tidligere har fått kjemoterapi og/eller PD-1/PD-L1 immunterapi for behandling av avansert NSCLC, viser sotorasib holdbar anti-tumoraktivitet og positive fordeler. Risikoegenskaper: bekreftet mål Responsraten (ORR) var 37,1 %, sykdomskontrollraten (DCR) var 80,6 %, og median responsvarighet (DOR) var 10 måneder.

Det er verdt å nevne at sotorasib er den første KRASG12C-hemmeren som viser progresjonsfri overlevelse (median PFS: 6,8 måneder) i en fase 2-studie, som kan sammenlignes med KRAS G12C-mutasjonen hos pasienter med avansert NSCLC som tidligere har fått behandling Resultatene av den tidlige fase I var konsistente.

Etter å ha fått behandling med sotorasib, oppnådde mer enn 80 % av pasientene sykdomskontroll, inkludert 3 tilfeller av fullstendig remisjon og 43 tilfeller av delvis remisjon. Median beste tumorreduksjonsrate for alle remisjonspasienter (n=46) var 60 %. Median tid fra oppstart av behandling til objektiv remisjon var 1,4 måneder.

I eksplorativ analyse ble det observert oppmuntrende tumorresponser på sotorasib i en rekke biomarkørundergrupper, inkludert pasienter med negative eller lave nivåer av PD-L1-uttrykk og pasienter med STK11 mutasjoner. Denne samtidigmutasjonen er forbundet med dårlig prognose for NSCLC-pasienter som får kontrollpunkthemmere og kjemoterapi.

Sotorasib har en god nytterisikoprofil, og de fleste behandlingsrelaterte bivirkninger (TRAE) er milde til moderate (grad 1 eller 2), og ingen behandlingsrelaterte dødsfall. 25 pasienter (19,8 %) utviklet grad 3 TRAE, og bare 1 pasient (0,8 %) utviklet grad 4 TRAE. De hyppigst rapporterte TRAE (noen grad) var diaré (31,0 %), kvalme (19,0 %), forhøyet alaninaminotransferase (15,1 %), og forhøyet aspartataminotransferase (15,1 %). TRAE forårsaket bare at 7,1 % av pasientene stoppet behandlingen.

Dr. David M. Reese, Executive Vice President of Amgen R&D, sa: "Pasienter med avansert NSCLC som har mislyktes førstelinjebehandling står overfor ekstremt dårlige resultater under begrensede behandlingsalternativer. Amgen har jobbet med å endre denne situasjonen. KRA er målet. Etter 40 års utforskning av forskere og forskere i verden, er vi veldig glade for at sotorasib har vist en rask, grundig og varig respons i denne rekordhøye fase 2-registreringsstudien. Vi er stolte over at sotorasib har potensial til å bli den første målrettede behandlingen som er godkjent for disse pasientene.

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er den vanligste typen lungekreft, og står for 80% -85% av alle lungekrefttilfeller, og de fleste pasienter (66%) har avansert eller metastatisk sykdom på tidspunktet for første diagnose. KRAS G12C er en av de vanligste drivermutasjonene i NSCLC. Omtrent 13 % av NSCLC-pasientene har KRAS G12C-mutasjoner. For pasienter med KRAS G12C mutant NSCLC som har mislyktes førstelinjebehandling, andrelinje behandlingstilbud er svært begrenset, og det er svært høye udekkede medisinske behov. For andrelinjes KRAS G12C-muterte NSCLC-pasienter er den nåværende behandlingen ikke effektiv, med en remisjonsrate på 9-18 %, og en median progresjonsfri overlevelse (PFS) på bare ca. 4 måneder. Foreløpig er det ingen godkjent KRAS G12C målrettet terapi.

Sotorasib er den første KRAS G12C-hemmeren som går inn i klinisk utvikling. Nå har stoffet potensial til å være den første målrettede behandlingen godkjent for behandling av avanserte NSCLC-pasienter med KRAS G12C mutasjoner.

Basert på resultatene av CodeBreaK 100-studien av NSCLC-pasientkohorten sendte Amgen inn en markedsføringssøknad for sotorasib til amerikanske FDA- og EU EMA i desember 2020 for behandling av tidligere behandlede KRAS G12C-mutasjoner, lokalt avanserte eller metastatiske NSCLC voksne pasienter. Siden da har selskapet etter hvert sendt inn noteringssøknader i Australia, Brasil, Canada og Storbritannia. For tiden samarbeider selskapet med globale reguleringsorganer for å bringe sotorasib til pasienter så snart som mulig. I desember 2020 ga den amerikanske FDA også sotorasib banebrytende narkotikabetegnelse (BTD).

For tiden gjennomfører Amgen en global fase 3 randomisert, positivkontrollert studie (CodeBreaK 200), og sammenligner sotorasib med docetakselkjemoterapi hos pasienter med KRAS G12C mutert NSCLC.

Sotorasib (AMG510) kjemisk struktur (bildekilde: selleck.cn)

KRAS er en av de første oncogenes oppdaget. Mutasjonene er tilstede i omtrent en fjerdedel av menneskelige svulster. Det er et av de mest klare målene innen onkologi narkotikautvikling. Dessverre, til tross for de lovende utsiktene, kras har vært nesten ute av stand til å erobre i lang tid. Dette skyldes at proteinet er en funksjonsløs, nesten sfærisk struktur uten åpenbare bindingssteder, og det er vanskelig å syntetisere et målrettet bindingssted. Og hemme den aktive forbindelsen. I dag har KRAS blitt synonymt med "ikke-narkotika" målet innen onkologi narkotika forskning og utvikling.

Sotorasib (AMG 510) er en av de første små molekylhemmere som vellykket målrettet KRAS og gikk inn i menneskelig klinisk utvikling. Det kan målrette KRAS protein som bærer G12C mutasjon. Sotorasib hemmer spesifikt og irreversibelt sin pro-spredningsaktivitet ved å låse G12C mutert KRAS-proteinet i en ikke-aktivert BNP-bindingstilstand.

Ved å utvikle sotorasib har Amgen tatt på seg en av de alvorligste utfordringene innen kreftforskning de siste 40 årene. Sotorasib er den første KRASG12C-hemmeren som kommer inn på klinikken. For tiden blir CodeBreaK, det mest omfattende kliniske prosjektet, utforsket i 10 legemiddelkombinasjoner på fem kontinenter i verden. På litt over 2 år har CodeBreaK-prosjektet også etablert det dypeste og største kliniske datasettet så langt, og har studert mer enn 700 pasienter med 13 tumortyper.