2 - [[2-etoksy - {{1 1}} - ({{1 1}} - hydroxy - 1 - piperidinyl) -fenyl ] amino] -5, 1 1 - dihydro-5, 1 1 - dimetyl-6H-pyrimido [{{1 1 }}, 5-b] [1, {{1 1}]] benzodiazepin-6-on CAS 1 23 {{{1 {{ 13}}}} {{1 1}} 80-50-2

produktbeskrivelse

Produktnavn: 2 - [[2-Etoksy - {{1 1}} - ({{1 1}} - hydroksy - 1 - piperidinyl) fenyl] amino] -5, 1 1 - dihydro-5, 1 1 - dimetyl-6H-pyrimido [{{1 {{ 13}}}}, 5-b] [1, {{{1 1}}] benzodiazepin-6-on CAS NR: 1 23 {{{{{ 13}} 1}} {{1 1}} 80-50-2

synonymer:

XMD 8-92 (fri base);

6 H-pyrimido [4, 5-b] [{{4}}, 4] benzodiazepin - 6 - on, 2 - [[ 2-etoksy - 4 - (4 - hydroxy - {{4}} - piperidinyl) fenyl] amino] -5, {{4}} {{{ {5}}}} - dihydro-5, {{4}} {{4}} - dimetyl-;

Kjemisk& Fysiske egenskaper

Utseende: hvitt til off-white pulver

Analyse: ≥ 98. 0%

Tetthet:. 1 3 g / cm 3

Kokepunkt: 741. 8 ℃ ved 760 mmHg

Flammepunkt: 402. 4 ℃

In Vitro

XMD8-9 2 viser størst tilknytning til BMK {{{{3 2}}}} med en målt dissosiasjonskonstant (Kd) på {{2}} nM, mens DCAMKL 2, TNK {{{{{{{3 2}}} og PLK 4 stiller ut Kd-er på 190, 890 og 600 nM, henholdsvis. XMD8-9 2 er profilert mot alle påviselige kinaser i HeLa-cellelysater ved bruk av KiNativ-metoden og er funnet å være omtrent {{{{3 2}} 3}} 0 ganger mer selektiv for BMK {{{{{{{{{{}}}}}}} Med en IC {{{{{{{{{{{{{}}}}}} {{{{{{{{}} 6}} 0}}}} av {{{ {3 2}} 3}}. {{{{{{{{{{}}}}} {{{{}}}}}}} ΜM enn de kraftigste off-målene, TNK {{{ {3 2}}}} (IC {{{{{{{2}}}}={{{{{{{{{{{}}}}}}} μM) og ACK {{ {{3 2}}}} (alias TNK 2, IC {{{{{{{{{}}}}}}}}} {{{{{{{{{}} 6}} {{2 6}}}} iM). Andre svake mål er kinase-domenet 2 til RSK {{{{{{{{{{}}}}}}] og RS-2, PIK {{{{{{}}}}}} og PIK {{2 7}} B og FAK. Spesielt er MEK {{{{3 2}} {{2 7}}}} ikke betydelig hemmet av XMD8-9 2 på opp til {{{{3 {{ 46}}}} {{{{2} 6} 0}}}} iM [{{3- 2}}]. XMD8-9 2 viser høy selektivitet til BMK {{{{{3 2}}}} i en in vitro ATP-konkurransebindingsanalyse mot {{2 7}} 0 { {3}} kinaser så vel som i KiNativ-metoden mot alle påviselige kinaser i HeLa-cellelysater. XMD8-9 2 blokkerer EGF-indusert aktivering av BMK {{{{3 2}}} med IC {{{{{{3 2}}} {{{{{{{{46 }} 6}} 0}}}} av 2 {{2 7}} 0 nM og med en konsentrasjon så høy som {{{{3 2}} {{{ {46}} 7}}}} μM, XMD8-9 2 har ingen hemmende effekt på ERK {{3 2}} / 2 aktivering av EGF [2 ].

In Vivo

XMD8-9 2 hemmer tumorvekst in vivo signifikant med {{{{{{{}} 3}}}}}%. Farmakokinetikken til XMD8-9 2 blir evaluert i Sprague-Dawley rotter gitt en enkelt intravenøs eller oral dose. XMD8-9 2 viser seg å ha en 2. Halv levetid på 0 timer på 2 6 ml / min / kg. XMD8-9 2 har moderat vevsfordeling med et beregnet distribusjonsvolum på 3. {{{{{{{}} 3}} 0}} L / kg. XMD8-9 2 har høy oral biotilgjengelighet med {{{{{{{}} 3}} 2}}% av den absorberte dosen. Etter en enkelt oral dose på 2 mg / kg, observeres maksimale plasmakonsentrasjoner på omtrent {{{{{{{}} 3}} 4}} nM innen 3 0 minutter, med {{ 9}} {{{{{2 3}} 0}} nM gjenværende {{{{{{{}} 3}} 7}} time etter dose. I tolerabilitetsforsøk, høye plasmakonsentrasjoner av medikament (ca. {{{{{{{}} 3}} 8}} μM etter IP-dosering av {{{{{{{{{}} 3}} 9}} mg / kg) opprettholdes i løpet av {{2 3}} {{{{{{{{}} 3}} 0}} dager. XMD8-9 2 ser ut til å være godt tolerert og musene virket friske uten tegn til nød. Ingen vaskulaturinstabilitet blir observert i XMD8-9 2 -behandlede mus [{{2 3}}]]. XMD8-9 2 -behandling hos både immunkompetente og immunodefektive mus blokkerte veksten av lunge- og livmorhalsen xenotransplantat svulster med henholdsvis {{{{{{{{}} 3}}}}}%). Denne bemerkelsesverdige antitumoreffekten av XMD8-9 2 i lunge- og livmorhalsen xenograft-tumormodeller skyldes XMD8-9 2 sin evne til å hemme tumorcelleproliferasjon gjennom PML-undertrykkelsesinduserte p {{ 42}} {{2 3}} kontrollpunktprotein, og ved å blokkere BMK {{2 3}} sitt bidrag i tumorassosiert angiogenese. Dessuten fører BMK {{2 3}} knockout (KO) hos mus til fullstendig og irreversibel fjerning av BMK {{2 3}} protein, mens XMD8-9 2 behandling hos mus undertrykker bare aktiviteten til BMK {{2 3}}, som er reversibel. For det andre kan vaskulaturinstabiliteten observert i BMK {{2 3}} KO-mus være på grunn av mangel på det C-terminale ikke-kinasedomenet til BMK {{2 3}}, som fremdeles er til stede under XMD8-9 2 behandling av dyr [2].

Kinase-analyse

KiNativ-profilering av XMD8-92 utføres med både et ATP og ADP acylfosfat-desthiobiotin med følgende modifikasjoner. HeLa-cellelysater (5 mg / ml totalt protein) inkuberes i nærvær av XMD8-92 ved 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0. {{ 8}} μM og 0 μM i 1 5 minutter før tilsetning av ATP- eller ADP-acylfosfat-sonden (5 μM endelig sondekonsentrasjon). Alle reaksjoner utføres i duplikat. Sonde-reaksjoner fortsatte i 10 minutter, og reaksjonen stoppet ved tilsetning av urea og ble behandlet for MS-analyse. Prøver blir analysert med LC-MS / MS på et lineært ionefelle-massespektrometer ved bruk av en tidssegmentert "målliste" designet for å samle MS / MS-spektre fra alle kinase peptid-sonde-konjugater som kan påvises i HeLa-cellelysater. Denne mållisten er generert og validert ved forutgående uttømmende analyser av HeLa-lysater. Opptil fire karakteristiske fragmentioner for hvert kinasepeptid-sonde-konjugat blir brukt for å trekke ut signaler for hver kinase, og en sammenligning av inhibitor behandlet for å kontrollere (ubehandlede) lysater tillater nøyaktig bestemmelse av% hemming på hvert punkt. Et manuskript som beskriver detaljene i denne målrettede massespektrometri-tilnærmingen er under utarbeidelse [1].

Dyreadmin

Mus [1] {{{1}} × 1 05 HeLa-celler blir resuspendert i DMEM og injisert subkutant i høyre flanke til 6 uker gamle Nod / Scid mus (dag 0 ). Den andre dagen (dag 1) etter tumorcelleinjeksjon blir mus randomisert i 2 grupper (6 dyr, XMD8-92, 1 - 28 dager og { {0}} 8 dyr, kontroll). XMD8-92 (1 - 28 dager) gruppe behandles med XMD8-92 i dosen {{1}} 0 mg / kg to ganger daglig intraperitonealt. Kontrollgruppen mottar daglige injeksjoner av bæreløsningen som kontroll. På dagen {{1 6}} blir kontrollgruppen randomisert i 2 grupper (6 dyr, XMD8-92, {{1 6}} - 28 dag, og 1 2 dyr, kontroll). Og på dagen 1 4 blir den gjenværende kontrollgruppen randomisert til 2 grupper (6 dyr, XMD8-92, 1 4-28 dager og {{8 }} dyr, kontroll). Behandling med XMD8-92 i XMD8-92 (7-28 dager) og XMD8-92 (1 4-28 dager) grupper initieres på dag {{{1 6}} og dag {{0 }} Henholdsvis 4. Tumorstørrelse måles ved hjelp av en tykkelse, og tumorvolumet bestemmes [1].

referanser:

[1]. Yang Q, et al. Farmakologisk hemming av BMK 1 demper tumorvekst gjennom promyelocytisk leukemi-protein. Kreftcelle. 20 1 0 september 1 4; 1 8 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et al. Målretting mot BMK 1 MAP-kinasevei i kreftterapi. Clin Cancer Res. 2 01 1 juni 1 17 (11): 35 2 7-3 2.

[3]. Umapathy G, et al. Kinase ALK stimulerer kinase ERK 5 for å fremme ekspresjonen av onkogen MYCN i neuroblastoma. Sci Signal. 2014 oktober 28; 7 (3 49): ra 102.

Hvis du er interessert i våre produkter eller har spørsmål, kan du gjerne kontakte oss!

Produkter under patent tilbys for R& Bare formål. Det endelige ansvaret ligger imidlertid utelukkende hos kjøperen.

Populære tags: 2 - [[2-etoksy - {{1 1}} - ({{1 1}} - hydroxy - 1 - piperidinyl) -fenyl ] amino] -5, 1 1 - dihydro-5, 1 1 - dimetyl-6H-pyrimido [{{1 1 }}, 5-b] [1, {{1 1}}] benzodiazepin-6-on cas 1 23 {{1 {{ 13}}}} {{1 1}} 80-50-2, produsenter, leverandører, fabrikk, kjøp, på lager

• Et par: 2- [2-metoksy-4- [4- (4-metylpiperazin-1-yl) piperidin-1-karbonyl] anilino] -5,11-dimethylpyrimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6 -en CAS 1234480-84-2
• Neste: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2