Billig Narkotika kan lindre behandlingsresistens i leukemi

Leukemi er en gruppe blodkreft som resulterer i overskytende mengder hvite blodlegemer. Det er både kroniske former for leukemi som utvikler seg sakte over mange år og akutte typer leukemi som utvikler seg raskt. AML rammer mer enn 20.000 mennesker i USA hvert år, og dødeligheten er høy, spesielt hos eldre pasienter.

En av de vanligste stoffene for å behandle AML er cytarabin (ara-C), et cytotoksisk stoff som forstyrrer DNA-replikasjon. Imidlertid reagerer mange pasienter ikke på behandlingen fordi deres leukemiske celler uttrykker høye nivåer av enzymet SAMHD1, som bryter ned den aktive metabolitten av cytarabin, ara-CTP. Disse pasientene har en betydelig dårligere overlevelse enn pasienter med lave leukeminivåer av SAMHD1. Derfor er en lovende strategi for å forbedre behandlingen av AML å hemme effekten av dette enzymet på cytarabin.

I denne studien testet forskerne virkningen av mer enn 33.000 forskjellige stoffer på SAMHD1s evne til å bryte ned ara-CTP i leukemiceller behandlet med cytarabin. Eksperimentet førte til identifisering av tre forskjellige stoffer, såkalte ribonucleotide reduktasehemmere (RNRi), at alle reduserte SAMHD1 evne til å deaktivere ara-CTP: hydroxyurea, gemcitabin og triapin.

"Å legge til noen av disse tre stoffene forbedret effekten av cytarabin-behandling i celleprøver med høye nivåer av SAMHD1," sier Nikolas Herold, forsker ved Institutt for kvinners og barns helse ved Karolinska Institutet i Sverige. "Dette gjaldt for AML-prøver fra både voksne og barn. Hos AML-mus så vi også at median overlevelse var betydelig forlenget når cytarabin ble kombinert med en RNR-hemmer."

Hydroxyurea er et billig stoff som brukes til å behandle blodsykdommer som AML. Det har imidlertid ikke systematisk blitt brukt i kombinasjon med cytarabin. Gemcitabin er et potent stoff som brukes til å behandle mange forskjellige typer kreft, men det kan være giftig hvis det gis gjentatte ganger. Triapin er et stoff som for tiden gjennomgår kliniske studier for kreftbehandling. I dyrestudier viste kombinasjonsbehandlingene ingen overskytende bivirkninger utover de som allerede er etablert i cytarabin-behandlinger.

Forskningsgruppen planlegger nå å gå videre med en klinisk studie som vil vurdere effekten av å kombinere standard AML-behandling med hydroksyurea hos nylig diagnostiserte pasienter. Studien vil bli gjennomført i samarbeid med den svenske AML-gruppen og vil begynne å rekruttere pasienter innen få uker.

– Hydroxyurea er et godkjent legemiddel som allerede brukes til å behandle AML, så vi synes det har et stort potensial, sier Nikolas Herold. "Hvis våre forskningsresultater kan bekreftes i kliniske studier, kan behandlingen av AML forbedres betydelig også i utviklingsland med begrensede ressurser siden hydroxyurea er patentfri og koster ikke mer enn ibuprofen."

Forskerne var også i stand til å vise hvordan RNR-hemmerne påvirket SAMHD1-nivåmekanistisk. Disse stoffene endrer den intracellulære sammensetningen av deokukleosidtrifosfater (dNTP), som er byggeklosser for molekyler. Siden SAMHD1 trenger dNTPs for å aktivere sin enzymatiske aktivitet, dette effektivt abrogates sin evne til å bryte ned ara-CTP.

Kilde fra: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm