Natur: Avdekker seksjonsklokker som regulerer utvikling av menneskelig ryggrad

For mer enn 20 år siden oppdaget laboratoriet til utviklingsbiologen Olivier Pourquié en cellulær klokke i kyllingembryoer, der hvert "flått" av den cellulære klokken fremmer en såkalt somitt) Struktur dannes, og den resulterende somitten blir til en ryggvirvel.

I de påfølgende årene brukte Pourquié og andre museceller for å konstruere de første modellene av denne såkalte segmenteringsklokken i laboratoriefat og utførte andre eksperimenter for å tydeliggjøre denne mekanismen for segmenterte klokker i mange organismer.

Selv om disse forskningsinnsatsene har forbedret forståelsen av den normale og unormale utviklingen av ryggraden, har det til nå ingen vært i stand til å bekrefte om en slik segmentert klokke eksisterer hos mennesker.

I en ny studie rapporterer Pourquié og hans forskerteam at de etter flere tiår med hardt arbeid brukte stamceller avledet fra voksent vev i laboratoriekulturvasker for å bygge den første delen av slike klokkemodeller. Denne bragden er ikke bare det første beviset på at en segmentert klokke tikker i menneskekroppen, men ga også forskerne de første in vitro-modellene som studerte tidlig utvikling av ryggmargen. De relevante forskningsresultatene ble publisert online i tidsskriftet Nature 8. januar 2020. Tittelen på papiret var "In vitro karakterisering av den menneskelige segmenteringsklokken".

Pourquié sa: "Vi vet nesten ingenting om utviklingen av sarkomeren i menneskekroppen, som dannes mellom tredje uke og fjerde uke etter befruktning. På dette tidspunktet vet de fleste kvinner ikke at de er gravide. Vår modell skal være et kraftig system for å studere de grunnleggende reglene for seksjonsklokker. "

"Vår innovative eksperimentelle modell lar oss nå sammenligne utviklingen av mus og mennesker side om side. Jeg er spent på å avsløre det unike ved menneskelig utvikling," sa Margarete Diaz-Cuadros, førsteforfatter for papiret og en doktorgradsstudent i Pourquiés laboratorium.

Disse stamcellemodellene åpner for å forstå utviklingen i ryggraden, som medfødt skoliose, og sykdommer forbundet med vev som stammer fra paraxial mesoderm. Disse vevene inkluderer skjelettmuskulatur og brunt fett i hele kroppen, så vel som bein, hud og indre vegger i blodkar i bagasjerommet og ryggen.

Pourquié håper at forskere vil kunne bruke disse nye stamcellemodellene til å generere differensierte vevsceller for forskning og klinisk praksis, for eksempel skjelettmuskelceller for muskeldystrofi og brune adipocytter for type 2-diabetes.

Selv om forskere har omprogrammert voksne celler til induserte pluripotente stamceller (iPS-celler) og deretter fått dem til å produsere flere vev langs spesifikke utviklingsveier, viste det seg at det ble vanskelig å håndtere muskel- og skjelettvev. Imidlertid oppdaget Pourquié og kollegene etter hvert at når de oppnådde iPS-celler ble nedsenket i et standard vekstmedium, kunne tilsetning av bare to forbindelser fremme deres dannelse av muskel-skjelettsvev.

"Vi kan produsere vev som stammer fra paraksial mesoderm med omtrent 90% effektivitet. Dette er en veldig god start," sa Pourquié.

Pourquié-teamet brukte også embryonale stamceller for å bygge en lignende modell.

Pourquié-teamet ble overrasket over å oppdage at i seksuelle kulturretter med mus og mennesker begynte denne seksjonsklokken å tikke, og at disse cellene ikke trengte å plasseres på et tredimensjonalt stillas nærmere menneskekroppen først.

"Det er utrolig at det fungerer i en todimensjonal modell. Det er en ideell modell," sa Pourqui.

Pourquié-teamet fant ut at denne segmenterte klokken tikker hver 5. time i menneskeceller og hver 2,5 time i museceller. De sa at denne forskjellen i frekvens stemmer overens med forskjellen i mus og graviditetstid hos mennesker.

Et av Pourquies neste prosjekter er å studere hva som styrer den varierende frekvensen for denne segmenterte klokken, og hva som er mer ambisiøs er hva som regulerer embryonal utviklingstid i forskjellige arter. "Det er mange veldig interessante spørsmål som må løses," sa han.