Tidsskrift for medisinsk kjemi: Oppdagelse av o-aminopyridinalkynyl antiallergiske forbindelser

Allergiske sykdommer er kroniske sykdommer. Vanlige allergiske sykdommer inkluderer matallergier, legemiddelallergier, allergisk rhinitt, astma, urtikaria, eksem, allergisk konjunktivitt og atopisk dermatitt. Kroppen produserer spesifikke IgE-antistoffer mot antigener. trekk. På grunn av de komplekse patogene faktorene for allergiske sykdommer, brukes antiallergiske legemidler hovedsakelig til å korrigere ubalansen i kroppens immunsystem og hemme allergisk betennelse. Imidlertid har stoffene mangler som sterke bivirkninger, enkeltmål og lav responsrate.

For tiden er den grunnleggende behandlingen for å kontrollere og hemme allergisk betennelse antistoffbehandling, som brukes til behandling av noen pasienter med alvorlige og ukontrollerbare allergiske sykdommer. Denne terapien har imidlertid problemer som lang behandlingssyklus, dårlig pasientsamsvar og høye kostnader. Derfor har utviklingen av nye antiallergiske små molekylmedisiner med sterk antiallergisk aktivitet og lave bivirkninger klinisk applikasjonsverdi.

Hu Youhongs gruppe, en forsker ved Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, utviklet en rekke diarylalkynyl små molekylkinasehemmere med strukturelle egenskaper, for eksempel FGFR-hemmere (Eur . J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), en ny antiinflammatorisk CSF-1R selektiv hemmer (J. Med. Chem., 2020, 63(3): 1397-1414.).

På dette grunnlaget samarbeidet Hu Youhongs forskningsgruppe og Tang Wei (forsker)s forskningsgruppe om å gjennomføre antiallergisk aktivitetsorientert fenotypisk screening av representative forbindelser av kinasebiblioteket på en mastcellemodell, og fant at kinasehemmere har sterke antiallergiske egenskaper. Allergiske effekter, og gjennom fenotypisk screening for å studere det fine strukturaktivitetsforholdet, ble det oppdaget en ny type potent antiallergisk forbindelse. Blant dem har de representative forbindelsene betydelig antiallergisk aktivitet i både RBL-2H3 og murine primære mastceller (PMC), og har en stor terapeutisk indeks (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC : IC50 48,3 nM, CC50 836,1 nM). I tillegg kan forbindelsen betydelig hemme de relaterte signalveiene for mastcelleaktivering og sensibilisering, og har gode PK-egenskaper.

In vivo-effekten viser at forbindelsen har betydelige effekter i passiv systemisk overfølsomhet (PSA) og husets støvmiddinduserte lungeallergiske betennelsesmusmodeller, og har lav toksisitet; representative forbindelser har bestått foreløpig zymogram analyse og Sammenligning eksperimenter med SFKs (Src familie kinases) inhibitor SU6656 viste at disse forbindelsene utøver antiallergisk aktivitet ved å hemme SDK-er. Denne forskningen gir nye ideer for utvikling av nye, trygge og effektive antiallergiske kliniske behandlingsmedisiner.