Bristol-Myers Squibb JAK2-hemmer Inrebic godkjent av EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) kunngjorde nylig at Eu-kommisjonen (EC) har gitt full markedsføringstillatelse for Inrebic (fedratinib), en svært selektiv JAK2-hemmer for primær myelofibrose og polycytemi vera Post-myelofibrose, primær trombocytemi, voksne pasienter med myelofibrose, behandling av sykdomsrelaterte miltgaly (utvidelse av milten) eller symptomer, inkludert pasienter som ikke har fått JAK-hemmere (JAK-hemmernaive pasienter) og pasienter som har blitt behandlet med ruksolitinib (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte orale JAK1/JAK2-hemmere) (pasienter behandlet med JAK-hemmere).

Det er verdt å nevne at Inrebic er den første nye behandlingen for myelofibrose i Europa de siste 10 årene, og det vil også være den første benmargsfiberen som har mislyktes ruxolitinibbehandling, er intolerant overfor ruksolitinib, eller behandles i utgangspunktet med JAK-hemmere. Den en gang om dagen oral terapi som reduserer volumet av milten og byrden av symptomer hos pasienter med morfologi. De siste ti årene har ruksolitinib ikke blitt brukt til å behandle pasienter med avansert myelofibrose. Denne sjeldne benmargssykdommen er preget av svakhet og splenomegali.

Inrebic ble kjøpt opp av Bristol-Myers Squibbs oppkjøp av Xinji på 74 milliarder dollar. I august 2019 ble Inrebic godkjent av amerikanske FDA for bruk i middels risiko-2 og høyrisiko (middels-2/høyrisiko) primær eller sekundær (post-polycytemi eller post-essensiell trombocytemi) benmarg Behandling av voksne pasienter med fibrose. Inrebic ble godkjent gjennom FDAs prioriterte gjennomgangsprosess og ble tidligere innvilget foreldreløs narkotikabetegnelse. I tillegg har Inrebic også blitt godkjent av Canada.

Myelofibrose er en alvorlig benmargssykdom som ødelegger kroppens normale blodcelleproduksjon. Denne godkjenningen gjør Inrebic det første nye stoffet for myelofibrose godkjent av den amerikanske FDA i det siste tiåret, og vil gi pasientene et nytt oral behandlingsalternativ én gang daglig. I 2011 ble Novartis/Incytes JAK1/JAK2-hemmer Jakafi (ruxolitinib) godkjent av FDA og ble det første stoffet til behandling av myelofibrose, som ble tatt muntlig to ganger om dagen.

Det bør bemerkes at Inrebic sin produkt reseptinformasjon er ledsaget av en black box advarsel, noe som indikerer risikoen for alvorlig og dødelig encefalopati (hjerneskade eller dysfunksjon), inkludert Wernicke's. I kliniske studier utviklet 1,3 % (n=8/608) av pasientene som fikk inrebicbehandling alvorlig encefalopati, hvorav 0,16 % (n=1/608) døde. Wernickes encefalopati er en nevrologisk nødsituasjon forårsaket av mangel på tiamin (vitamin B1). Alle pasienter bør testes for tiaminnivåer før inrebicbehandling startes og regelmessig under behandlingen. Pasienter med tiaminmangel kan ikke starte behandlingen; tiamin bør suppleres før behandling. Hvis encefalopati mistenkes, bør inrebicbehandling stoppes umiddelbart og parenteral tiamin bør startes. Overvåk til symptomene forsvinner eller forbedres og tiaminnivået normaliserer seg.

Denne godkjenningen er basert på resultatene fra JAKARTA-studien og JAKARTA2-studien. Etterforskeren av disse to studiene, Dr. Claire Harrison, MD, professor i hematologi ved Guy og St Thomas National Health Trust i London, sa: "Myelofibrose er en alvorlig benmargssykdom som vanligvis svekker mennesker. Det er bare ett godkjent behandlingsregime. Kliniske data viser at inrebicbehandling resulterer i en klinisk signifikant reduksjon i miltvolum og symptomer hos pasienter som har gjennomgått behandling med ruksolitinib og har utviklet seg eller ennå ikke har fått behandling med JAK-hemmer. I EU diagnostiseres omtrent hvert 10. år hvert 10. år En av 10 000 personer diagnostiseres med myelofibrose, og dagens godkjenning gir et viktig nytt alternativ for pasienter som fortsatt trenger nye behandlinger.»

Inrebics utviklingsprosjekt består av flere studier (inkludert klinisk fase III-studie JAKARTA og fase II klinisk studie JAKARTA2). Totalt 608 pasienter har fått minst én behandling (doseområde: 30mg til 800mg), hvorav 459 tilfeller av pasienter med myelofibrose, inkludert 97 pasienter som tidligere hadde fått Jakafi-behandling.

EUs godkjenning er basert på resultatene fra JAKARTA- og JAKARTA2-studiene. JAKARTA er en randomisert, placebokontrollert studie med 289 pasienter med primær eller sekundær myelofibrose som tidligere ikke har blitt behandlet med JAK-hemmere. Det evaluerte to doser (400mg og 500mg) inrebic versus effekt og sikkerhet av placebo. Resultatene viste at etter slutten av den sjette behandlingssyklusen hadde 37 % (n=35/96) pasienter i den inrebic 400mg dosegruppen en reduksjon på ≥ 35 % i miltvolum sammenlignet med baseline, og 40 % (n=36/89) pasienter hadde generelle symptomer på myelofibrose Resultatene ble forbedret med ≥ 50 % fra baseline, og placebogruppen var 1 % (n=1/96) og 9 % (n=7/81), og dataene var statistisk signifikant forskjellige (begge p<>

JAKARTA2 er en åpen studie med én arm utført hos 97 pasienter med primær eller sekundær myelofibrose som tidligere har blitt behandlet med Jakafi for å evaluere effekt og sikkerhet av inrebic (startdose 400mg). Resultatene viste at inrebicbehandling viste en klinisk signifikant responsrate. Blant pasienter med intensjon om å behandle (ITT, n=97) hadde 31 % av pasientene redusert miltenvolum ≥ 35 % etter den sjette behandlingssyklusen. Av disse 97 pasientene var 79 (81 %) oppfylte de smalere Jakafi-resistens- eller intoleransekriteriene. I denne kohorten var andelen pasienter med miltvolumreduksjon ≥ 35 % ved slutten av den sjette syklusen 30 % (95 % KI: 21, 42), som var i samsvar med responsraten observert i ITT-populasjonen. I tillegg, i ITT-populasjonen (95 % KI: 18, 37) og pasienter som inngår i stenosekriterianalysen (95 % KI: 17, 39), var andelen pasienter med symptomremisjonsrate ≥ 50 % 27 %.

Molekylstruktur av fedratinib (bildekilde: Wikipedia)

Inrebics aktive farmasøytiske ingrediens er fedratinib, som er en oral kinasehemmer som er aktiv mot villtype og mutasjonsaktivert Janus-relaterte kinase 2 (JAK2) og FMS-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3). fedratinib er en selektiv hemmer av JAK2. Sammenlignet med familiemedlemmene JAK1, JAK3 og TYK2, har den en høyere hemmende effekt på JAK2. Unormal aktivering av JAK2 er forbundet med myeloproliferative svulster (MPN), inkludert myelofibrose og polycytemi vera.

I cellemodeller som uttrykker mutasjoner for å aktivere JAK2 eller FLT3, kan fedratinib redusere fosforylering av signalsvingere og aktivatorer av transkripsjon (STAT3/5), hemme cellespredning og indusere apoptotisk celledød. I en musemodell av myeloproliferativ sykdom drevet av JAK2V617F blokkerte fedratinib fosforyleringen av STAT3/5, forbedret overlevelse og forbedrede sykdomsrelaterte symptomer, inkludert leukopeni, hematocrit, miltgaly og fibrose.